- „Ma egyre inkább úgy gondolja a tudomány, hogy a betegségek (nemcsak a daganatos betegségek, hanem az összes betegség) 80%-a mögött a jelátvitel hibája húzódik.”– olvasható az Ön kutatásaival kapcsolatosan a hírekben. Kicsit az az érzésünk támadhat, hogy a miazmákhoz, a stresszhez és a szabad gyökökhöz hasonlóan megint talált a tudomány egy elméletet, amely biztos érvényes bizonyos körülmények között, de a kezdeti lelkesedés ismét túl nagy jelentőség tulajdonításával, általános érvény kinyilatkoztatásával, a végső ok megtalálásának illúziójával jár együtt, amit később majd követ a „Bocsánat, mindig azért mégse….” Tehát, tudományosan igaz-e ez a mondat a jelátviteli hibák univerzális szerepéről, és ha igen, mit hozhat ez a jövő betegei számára? KG: A betegségek molekuláris mechanizmusaink hátterében tapasztalható jelátviteli hibák meghatározó jelentősége ma a tudományos közvéleményben és a szakirodalomban teljesen elfogadott nézet – ami nem tűnik „ideiglenes elméletnek”. A tumorok kialakulásáért felelős onkogenikus jeleket több mint 30 éve fedezték fel, és jelenleg például 380 kinázgátló molekula áll klinikai fejlesztés alatt (a kinázok a jelátvitel kulcsmolekulái) 140 kinázcélpont ellen, és 26 kinázgátló hatóanyag gyógyszerként már forgalomban van. Ugyanakkor 430 antitest van klinikai fejlesztés alatt 170 jelátviteli célpont ellen – ami eléggé bizonyítja, hogy ez nem csak egy divatos elmélet. A tumorokon kívül többek közt a krónikus gyulladásos kórképek és számos központi idegrendszeri betegség hátterében is jelátviteli zavar, hibás sejten belüli és sejtek közötti kommunikáció áll. De az utóbbi időkben az is kiderült hogy a vírusok és a baktériumok is a gazdasejt jelátviteli útjait programozzák át életkörülményeik optimalizálásához, ami e jelátviteli utak gátlása révén terápiás lehetőséget jelenthet. Ugyanakkor hangsúlyoznunk kell, hogy a jelátviteli terápia hosszabb távon és hatékonyan csak egyénre szabott molekuláris diagnosztikával együtt képzelhető el, és a jelátviteli zavarok hátterében sokszor komplex jelátviteli hálózatok hibája áll, ami terápiásan többféle támadáspontot („multiple target”) igényel. A jövő betegei számára az egyénre szabott jelátviteli terápia molekuláris diagnosztikával együtt nagyon ígéretes terápiás lehetőségeket biztosít, de látnunk kell, hogy itt nem lehet általánosan ható csodagyógyszerekre számítani, a jelátviteli terápia molekuláris diagnosztikára épülő egyénre szabott terápia kell legyen. Külön gond még a rezisztencia kialakulása és a gyógyszerek hatására bekövetkező jelátviteliút-váltás (pathway switch) ami újabb problémákat és terápiás nehézségeket vet fel . Ez a probléma a tumorok esetében a tumorőssejtek elpusztításával lenne megoldható – ez ma a tumorgyógyszer-kutatás nagy kihívása! A hibásan kommunikáló („hazug”) sejteket, legalább is a tumorok esetében, el kell tudnunk pusztítani – ezért fontos, ha csak lehet, a tumor minél korábbi műtéti eltávolítása is! - Az ismert karcinogének, például a dohányzás, hogyan vezetnek daganatképződéshez az Önök eredményei szerint? KG: A dohányzás kétféle módon is daganatképződéshez vezethet, de ezek a felismerések nem a mi eredményeink hanem irodalmi adatok. Egyrészt kimutatták, hogy a dohányfüst, illetve a kátrány közvetlenül génkárosító hatású (és például onkogéneket aktivál és antionkogéneket kikapcsol) másrészt viszont újabb vizsgálatokban kimutatták, hogy a dohányfüstben lévő bizonyos nitrozó vegyületek a sejtkársosodással szemben ható legfontosabb védekező proteinnel, a p53-mal (amit egy antionkogen kódol) kémiai adduktot képeznek, ami kikapcsolja ennek a fehérjének az aktivitását. A jó hír az, hogy azokban a dohányosokban akikben még nem alakult ki génkárosítás, ha abbahagyják a dohányzást, ez a fehérje regenerálódik. - Ismerjük-e eléggé ahhoz a jelátviteli útvonalakat, hogy biztonsággal beavatkozhassunk a betegségek gyógyítása érdekében, és biztosan ne veszélyeztessünk más, esetleg életfontosságú folyamatokat? Másként kérdezve, mennyire valósítható meg a jelátviteli útvonalakon keresztül a célzott terápia? KG: A jelátviteli terápia minden esetben célzott terápia, ahol – ahogy az előbbiekben kifejtettem – azonosítjuk a hibás jeleket és specifikusan (célzottan) gátoljuk ezeket. A jelátviteli utak és hálózatok feltérképezése és analízise valóban igen nagy feladat, és bár nagyon sokat tudunk már róluk, itt is érvényesül a tudás gömbje – minél többet tudunk, annál nagyobb felületen érintkezünk az ismeretlennel. A jelátviteli utak gátlása valóban felveti a mellékhatások lehetőségét (az én egyik hajdani professzorom azt mondta, hogy az a gyógyszer aminek nincs mellékhatása nem gyógyszer), de a terápiás hatás optimalizálása, illetve a dozírozás és a specifikus hordozó rendszerek csökkenthetik a mellékhatásokat. A tumorok jelátviteli terápiájának különös lehetősége, hogy a tumoroknak sokkal nagyobb a jelfüggősége (az onkogenikus jelek túlélési faktorként működnek), mint a normál sejteknek, ami terápiás szempontból nagy jelentőségű. - Milyen nyitott kérdések megválaszolása várható a jövőben? KG: A nyitott kérdések közül ki kell emelni a szerzett vagy indukált rezisztencia kérdését, és ehhez kapcsolódóan a tumorőssejtek azonosításának és elpusztításának a lehetőségét. Mi kifejlesztettünk néhány „stemkill”, bizonyos tumorőssejteket szelektíven elpusztító anyagot, amihez most egy EU-s program keretében specifikus markereket keresünk az egyénre szabott terápiához. Betegekből származó tumorsejteket osztrák partnerünk túlélő kultúrába visz, és ezeken teszteljük a célzott hatóanyagokat. Ez a megközelítés még nagyon sok munkát és persze szerencsét is igényel – de igazi áttörést jelenthet, ha sikerül, mert ha a tumorőssejtet elpusztitjuk, nem alakulhat ki rezisztencia és nem jön vissza a tumor. Ugyancsak nyitott kérdés a jelátviteli hálózatok csomópontjainak azonosítása és a csomópontfehérjék specifikus fehérje-fehérje kölcsönhatásaink szelektív gátlása, illetve biomarkerként történő hasznosítása megint csak az egyénre szabott terápiához. Másik fontos nyitott kérdés (amit manapság behatóan vizsgálnak és vizsgálunk mi is) a környező kötőszövet és a tumorszövet kommunikációjának kérdése, ami többek közt a krónikus gyulladások és az anyagcserezavarok miatt jelentősen hozzájárul a tumor kialakulásának és fenntartásának mechanizmusához, és újabb jelátviteli terápiás megközelítéseket igényel, de ezen a területen is fontos áttörések születtek az elmúlt időkben. Még természetesen igen nagyszámú nyitott kérdés van, mert a sejten belüli és sejtek közötti kommunikáció nagyon komplex rendszer, de szerintem elképesztően izgalmas terület bontkozik most itt ki – és én irigylem a mai fiatal kutatókat, akik ezen a területen dolgozhatnak és beleláthatnak a kristálygömbbe. eLitMed.hu 2013. 04. 03. Dr. Lipták Judit Kapcsolódó rádióinterjú: Szétválasztható-e a racionális és a spirituális gondolkodás? - Rádióinterjú Kéri Györggyel