Az elvesztett testrészek és szervek átültetéssel végzett pótlása és spontán regenerációja már az ókor képzeletét is foglalkoztatta. Valamennyi kultúra mítoszai, istenei és héroszai között szép számmal találunk kimérákat, emberfejű, állattestű lényeket, akiket ma xenotranszplantátumoknak neveznénk. A lekötözött titán Prometheus mája, amit Ethon keselyű nappal széttépett, másnapra mindig visszanyerte eredeti alakját. Pien Ch iao életrajzíró és Ma Ch ien történész a Kr. e. 5. században leír egy Cannabis-kivonattal (?) narkózisban végzett legendás szívtranszplantációt. Jacobus da Voragine, Legenda Aura-ja a 13. század végén beszámol a „mór láb” Szent Kozma és Szent Damján által végzett mitikus átültetéséről. A 348 körül először említett legenda szerint a két szíriai orvosszent Justinianus diakónus gangrénás végtagját egy röviddel azelőtt eltemetett etióp szerecsen lábával pótolta. (Ma ezt az eljárást a halott donortól vett allograft-transzplantáció néven ismerjük.) A mitikus szervátültetések nyomán Ambroise Paré megjósolta, hogy a távoli időkben lehetséges lesz a fej transzpozíciója. Transzplantációs medicina A szövet- és szervátültetések a levágott fül és orr plasztikai pótlásával illetve a heterológ (állati) és a homológ vér átömlesztésével kezdődnek. Az idegen növényi és állati testrészek átültetésére állatkísérletekben először a természetbúvár Henri-Louis Duhamel de Monceau vállalkozott a 18. században. 1817-ben Astley Cooper, majd 1869-ben Jaques Louis Reverdin sikerrel átültet nyeles lebeny nélküli szabad bőrdarabokat; Louis Xavier E. L. Ollier (1872) és Karl Thiersch (1974) hamarosan bevezeti a hasított lebennyel végzett bőrpótlást is. A szaruhártya szabad átültetését már 1823-ban megkísérelték, de ez csak Eduard Zirn (1911) sikeres cornea-átültetései és Filatov módszerének bevezetése (1913) után lesz rutin eljárás. A szöveti inkompatibilitás, a rejectio (kilökődés) immunbiológiai alapjainak tisztázása és a szövettipizáció bevezetése előtt sor került a belső szervek átültetésére is. Theodor Kocher állatkísérletekben a pajzsmirigy, mások a vese és a szív átültetésével próbálkoztak, így 1900 körül már körvonalazódtak a szervtranszplantáció jövőbeni lehetőségei. Ennek gyakorlati feltételét, az érvarrat technikáját azonban Alexis Carrel dolgozta ki 1902 után (Nobel-díj 1912-ben). 1912-ben Georg Schöne a ,Heteroplastische und Homoplastische Transplantation című, 500 közleményt összefoglaló munkája használja először a transzplantációs immunitás terminusát. A szervátültetetések második korszaka 1945 után kezdődött. Ebben az évben került sor egy halott donortól vett vese homológ transzplantációjára a bostoni Peter-Bent-Brigham kórházban (Ch. Hufnagel, E. Landsteiner és D. Hume). (Xenograftok, azaz állati szervek beültetését korábban is megkísérelték: 1906-ban, 1909-ben és 1923-ban M. Jaboulay, Ernst Unger ill. Harold Neuhof disznó-, makákó-majom- és bárány-vese-átültetéseit azonban a három beteg csak órákkal, napokkal élte túl.) Először 1954-ben sikerült Bostonban az ikerpártól vett homológ vese átültetése ( Joseph E. Murray; 1990-ben Nobel-díj).

Az első Európában 1958-ban bevezetett Mayo-Gibbon-típusú szív-tüdőmotor E. Derra düsseldorfi sebészeti klinikájáról

A szervtranszplantációk harmadik periódusát a szöveti inkompatibilitás felfedezése és az immnunszuppresszió klinikai alkalmazása vezette be. Az egésztest röntgen-besugárzása nem vált be a gyakorlatban, de az antimetabolit azathioprin-nel már kivédték a homológ (de genetikusan nem rokontól vett) vese várható kilökődését (1962). A rejectio megelőzését végül megoldotta a hisztokompatibilitásban kulcsszerepet játszó HLA-antigének (Jean Dausset, 1966) és az immunszuppresszív cyclosporin felfedezése (J. F. Borel, Z. L. Kis, 1970-1971), amivel R. Y. Calne és N. E. Shumway munkacsoportja 1978 és 1983 között .a szívsebészeti gyakorlatban is kivédte a transzplantátumok kilökődését. (Az embrionális életben felfedezett immuntolerancia mechanizmusát Peter Brian Medawar és Frank Macfarlane Burnet tisztázta 1943-tól folytatott állatkísérletekben (Nobel-díj 1960-ban). Az első és csak átmenetileg sikeres tüdő- és szívátültetésekre azonban sor került még az immunszupresszió bevezetése előtt (James Daniel Hardy 1963, Christian Barnard 1967; lásd fentebb: 8. 3. 5. fejezetet: A tüdő, a szív és a nagyerek sebészete). A gyógyszeres immunszuppresszió és a szövettipizálás bevezetése mindennapos gyakorlattá tette a szervátültetést. Létrejöttek az első szervbankok, 1967-től Ausztria, Németország és a Benelux-államok részvételével kiépült az Eurotransplant hálózata is. Őssejtkutatás, klónozás és génterápia: A donorszervek világszerte tapasztalható és fokozódó hiánya, a transzplantálható szervekkel folytatott illegális kereskedelem és az élethossziglan szükséges immunszupresszió a kutatókat arra ösztönözte, hogy keressék a sejt-, szövet- és a szervpótlás egyéb útjait is. Ez volt a regenerációs medicina nyitánya. A kiesett szervek időleges pótlása (művese, műszív, hemoperfúzió, extrakorporális membrán-oxigenizáció/ECMO és más eljárások segítségével, az életmentés rövid időt áthidaló eszközei mellett így került sor az ivarsejtek kriokonzerválására és az omnipotens őssejtekkel, a klónozás módszerével vagy a génterápiával végzett kísérletekre. Ami korábbi korok hiedelemvilágában mítosz és legenda volt, mára a genetika évszázadában részben megvalósult, másrészt a „biológiai pokolgép” rémképében a science fiction irodalmát gazdagította. Az őssejtterápia (stem cell therapy), a klónozás (cloning) és a génterápia (genetic engineering) kutatása elválaszthatatlan a genetika és a reprodukciós medicina (in vitro fertilizáció, intratubáris gamétatranszfer és a prenatális diagnosztika) fejlődésétől. A sejtbiológiai alapkutatás üteme, az őssejt átültetés és a génterápiát kísérő kritikátlan szenzációs riportok, valamint az új diagnosztikai és terápiás módszerrel kapcsolatban felmerült etikai aggályok és a hiányzó történeti távlat még nem engedik meg a téma tárgyilagos orvostörténeti méltatását. Ezért mi itt csak az eddigi, jórészt kísérletes eredmények vázlatos időrendi áttekintésére szorítkozunk. Bevezetésül utalunk a genetikai kutatások eredményeire. Kevésbé ismert, hogy az első őssejt átültetésre hazánkban került sor 1971-ben. Kelemen Endre hematológus egy aplasztikus anémiában szenvedő terhes betegnél a szikhólyagból és az embrionális májból készített sejtemulziót az anyának intravénásan beadva megmentette a beteget, akinél semmiféle immunreakció sem lépett fel és hamarosan beindult a csontvelő működése is. Kelemen végezte el Magyarországon az első sikeres csontvelő-átültetést is. Az őssejtkutatás fontosabb állomásai: 1938: Hans Spemann sejtmag-átültetéses kísérletei szalamandrákon. 1952: Első klónozási kísérletek kétéltűeken (ebihalakon, B. Briggs és Thomas J. King). 1958: Répagyökér differenciált sejtjeiből sikeresen növesztett növény igazolja, hogy a klónozás érett sejtekből is lehetséges (F. S. Steward). 1962: Klónok előállítása kifejlett békák differenciált sejtjeiből (John Gurdon/Oxford). 1963-ban J. B. S. Haldane először használja a clone (görögül: (oltó)ág) terminusát. 1964-1966: M. Nierenberg, H. Mathaei és S. Ochoa megfejti a genetikus kódolás, a DNA aminósav szekvenciájának mechanizmusát. 1967-ben felfedezik a DNA ligase enzimet, amely összekapcsolja a DNA-láncokat. A génkutatás (genetic engineering) és a rekombináns DNA technológiájának nyitánya (Boyer és Cohen, 1973). 1978-ban megjelenik David Rorvik futurológiai regénye (,In His Image: The Cloning Man). In vitro fertilizációval Angliában megszületik az első „lombikbébi”(Louise Brown). 1980-ban az Egyesült Államok legfelsőbb bírósága engedélyezi a mesterségesen előállított baktériumtörzsek szabadalmaztatását. 1983: A polimeráz láncreakció (PCR) lehetővé teszi a DNA nagyüzemi szintézisét. 1984: Juhoknál sikerül az embrionális (azaz differenciálatlan omnipotens) sejtek sejtmag-transzferrel végzett klónozása (Steen Willadsen/Cambridge). Két évvel később Willadsennek sikerül differenciálódó sejtek klónozása és az első állati kimérák létrehozása is. 1984: Monoklonális ellenanyagokkal sikerül a gyermekkori leukémia meggyógyítása. 1990: Génterápia: a hibás gén új DNA-val végzett kicserélése egy immundefektusban szenvedő 4 éves leánygyermeknél. 1993: Az első klónozott emberi embrionális sejtek in vitro tenyésztése (a 32 sejtből álló embriót elpusztítják.) 1995: Először sikerül emlősállatok klónozása. Megszületik Megan és Morag, a juhok emlőmirigyének differenciált sejtjeiből vett sejtmag beültetésével klónozott két új birka (Keith Campbell /Anglia). 1996: megszületik Dolly, az első differenciált (érett) szomatikus sejtek klónozásával, azaz a sejtmag átültetésével teremtett birka. Élt 6,5 évet (a juhoknál szokásos 12-20 évvel szemben). Dolly utódai azonban már természetes úton születnek. 1997: Jan Wilmut munkacsoportja emberi gének sejtmagjától megfosztott juhsejtbe történő átültetésével létrehozza az első ember-állat kimérát (Polly). 1998: 22 klónozott egér klónozott szülőktől (szeriális klónozás, clones of clones; Yanagimachi munkacsoportja). 1999-ben fagyasztott sejtekkel is sikerül a klónozás borjaknál (Xiangzhong Yang). A klónozott juh Dolly szervezetében korai öregedés jelei (arthritis) tapasztalhatók. Egy 4-8 sejtből álló embrió felezésével (embryo splitting, twining) megszületik Tetra, az első klónozott majom. 2000-ben lezárul a Human Genome Project. A Celera Genomics Group-pal (Atlanta) együtt bejelentik az emberi DNA-genom 23 kromoszómája (közel 3 milliárd „betűből” álló) 30.000 génjének csaknem teljes feltérképezését, a teljes genetikus készlet szekvenciájának feltárását. 2004-ben Ian Wilmut kérvénye a Human Fertilisation and Embryology Authority (HEFA) szervezeténél humán embrió klónozására és őssejtek előállítására. A súlyos etikai aggályok és világméretű tiltakozás ellenére 2005 februárjában a HEFA engedélyezi a kísérletet. 2001: Több európai genetikai laboratóriumban elkezdődik az importált totipotens embrionális őssejtek kutatása. A közvélemény és a genetikusok között heves vita robban ki az embrió védelmét szolgáló törvények liberalizálása következtében. 2009-ben Németországban 2500 malignus hematológiai betegségben szenvedő beteg vár allogén őssejtterápiára. A donorok csupán egyharmada családtag, de ugyanakkor az ulmi Központi Csontvelőregiszterben már 3,3 millió potenciális donor adatait tárolják. (Az utóbbi években találtak őssejteket az amnionfolyadékban, a köldökzsinórban, az agykamrák falában, a csontvelő mesenchymájában, az izomzatban, májban és a zsírszövetben is. Mivel ezek a posztnatális, érett és pluripotens sejtek autológ transzplantációra is alkalmasak, alkalmazásuk nem vet fel annyi etikai problémát, mint a xenotranszplantáció íll. a homológ őssejtek átültetése.) Dr. Nemes Csaba, Überlingen am Bodensee (E-mail: [email protected], a szerző honlapja: www.medicine-history.de)