A mocsárláz vagy váltóláz (malária= mal aria, rossz levegő), ősidők óta az afro-eurázsiai népek állandó kísérője ismeretlen volt a prekolumbiánus Amerikában. A valamennyi „betegség királynője” (India) feltehetően több áldozatot követelt, mint a pestis, himlő és a kolerajárványok. Az ókori Kínában már ezer évvel ezelőtt sikerrel gyógyították a „quinghaosu” (az Artemisia annua artemisin) kivonatával, melynek terápiás hatását legutóbb igazolták. A járványt leírta már Hippokrates, ennek esett áldozatául Babilonban Nagy Sándor, de a malária jelentősen hozzájárult a görög és a római birodalom széteséséhez is. Róma a Campagna mocsaraiban endémiás váltóláz miatt épült hét dombon, a római szenátus pedig már 2000 évvel ezelőtt törvényben kötelezte a nemeseket a posványos, mocsaras területek lecsapolására. Az „olasz betegséget” zsoldos katonák azután elterjesztették egész Európában, Németországban különösen a Bodeni-tó és a Rajna felső szakasza (Oberrhein) mentén. Csak a skandináv államok északi régióit kerülte el a malária, mert az Anopheles szúnyog nem élt meg a Sarkkör vidékén (Józsa László közlése, 2009). Pizarro 1531 és 1533 között meghódítja a perui inka birodalmat. A malária későbbi ellenszerét, a kína-kérget (Cortex Chinae, perui neve: quina-quina) a konkvisztádorok előtt állítólag már az equádori indiánok varázslói is ismerték, és egy jezsuita páter B. de Cobo hozta 1632-ben Spanyolországba és Rómába, miután Juan Lopez de Canizares-t, a Loja-i helytartót kínakéreggel sikerrel meggyógyította. Egy ágostonrendi szerzetes, Calancha pedig több malaria tertiana-ban szenvedő beteget mentett meg kínakéreg-porral. Ettől kezdve a kínafa (egy Cinchona-faj, 1−11%-os kinin-alkaloida-tartalommal) termesztése a La Plata folyó mentén a jezsuita rendnek busásan jövedelmező privilégiuma lett (pulvis jesuitiarum), amelynek európai importját elsősorban a római jezsuita kollégium gyógyszerésze, P. P. Pucciarini irányította (pulvis cardinalis). 1669-től a kinin megjelenik az officinákban, így Angliában („angol víz”) is. A közben már Európa-szerte népszerű maláriaűző szert a hivatalos orvostudomány csak később kezdi használni, amikor H. van der Heyden tekintélye letöri kollégái addigi ellenállását, különösen azután, hogy Chigi kardinálist (VII. Sándor unokaöccsét) is eredményesen kezelte (1659). A jezsuita-por jó üzleti forrásnak bizonyult, ami csak tovább növelte a protestánsok ellenszenvét a római egyház ellen. Ezért halt meg Oliver Cromwell is váltólázban, mert hithű puritán létére a szerzetesek porát („jesuit bark”) elutasította. Ez lett volna II. Károly sorsa is a restauráció után, ha a királyt egy ügyes üzletember és orvos, Robert Talbot kínakéreggel meg nem gyógyította volna. Talbot „arcanuma” megmentette később (1679-ben) a Napkirályt is, aki az angol kalandort ezért 2000 Louisdor jutalomban részesítette.

kínafa kéreg

Maláriában betegedett meg II. Rákóczi Ferenc is 1704-ben Szeged alatt, de akkor a kinint hazánkban még nem ismerték. Ezért a fejedelem Pápai Páriz fűzfa-főzetét itta, amely a szalicillal rokon antiszeptikus salicin-t tartalmazza. (A fűzfa-főzetet egyébként hasonló céllal már az óegyiptomi Edwin Smith-féle papirusz is ajánlja.) A kínafa első leírását Ch. M. La Condamine eljuttatja 1737-ben a párizsi Akadémiához. Linné ezt a metszetet ismerve besorolta azt rendszerébe Cinchona néven. A párizsi orvosi fakultás azonban idegenkedett az új maláriaellenes szertől, mert ez a lázat diuretikus hatás nélkül is csillapította, ez pedig az akkor ott még hivatalos galenosi humorálpatológiával nem volt összeegyeztethető. Ugyanakkor a malária mocsaras vidékeken tovább szedte áldozatait. A tengerparti városok elnéptelenedtek és a váltóláztól való félelem még a zsidó kereskedőket is a gettókba kényszerítette. Ismeretes, hogy eleinte Sydenham és Willis is idegenkedett a kínafa használatától. Németországban a „homo mysticus” Stahl harcolt elkeseredetten a kínakéreg bevezetése ellen, mert annak használata és hatásmódja ellenkezett animisztikus kórtani szemléletével. Még a felvilágosult Hufeland sem a kinint, hanem az ópiumot tartotta a malária egyetlen hatásos ellenszerének. Északi tengerparti államok azonban úgyis kitartottak az arzén és az ópiumkúra mellett, főképpen azért, mert a perui kínakéreg beszerzése nagy anyagi áldozatokkal járt. Az orvosi iskolák ellenállását végül is két olasz orvos, Francesco Torti (1709) és Giovanni Maria Lancisi, a Santo Spirito orvosa és s Collegio San Salvatore tagja törte meg 1709 és 1717 között. Lancisi XII. Ince és XI. Kelemen pápa orvosaként (és a Collegio di Sapienza anatómus professzoraként) évekig Girolamo Fracastoro útmutatásait követve kutatta a malária terjedésének okait. A történelem feljegyezte, hány hatalmas hadsereg pusztult el Róma falai alatt Campagna-ban az epidémiás mocsárláz áldozataként. Ugyanez a sors várt volna a pápai állam katonáira és a vidék parasztságára is, ha Lancisi Rómában 1717-ben kiadott nagy tanulmányában („De noxiis paludum effluviis eorumque remediis”, azaz a „A mocsarak ártalmas kigőzölgéseiről és ellenszereirő”) nem szorgalmazza a mocsarak lecsapolását és nem igazolja a campagnai pásztorok évszázados hiedelmét a szúnyoglárvák rendkívüli elszaporodásáról, a szúnyogok pusztító folyékony mérgéről (palustria insecta noxium succum infundunt) és a vérbe történő inoculatio veszélyéről (vermes sanguineis vasissese inferent). Bibliofil tudós és nem költő lévén állításait bizonyítani akarta, és ezért még azt a bátor forradalmi újítást is bevezette, hogy az orvosok a betegek vérében a „lárvákat” rendszeres időközökben mikroszkóppal keressék. A kínakéregpor általános használatánál azonban Lancisi fontosabbnak tartotta a megelőzést. Mint John Pringle, a katonai orvoslás úttörője is, aki a flandriai háborúban a hadvezetést figyelmeztette: ne táborozzanak mocsaras vidékeken. Ismeretes, hogy Savoyai Eugén hadseregét is tizedelte a malária Belgrád és Pétervárad visszafoglalásakor (1717 augusztus), és ugyanígy 1796-ban Napóleon itáliai seregét is a „mantuai láz” Mincio mocsarainál (a császárt sem kímélve). A 18. század végéig mégsem vált általánossá a közben már könnyebben elérhető kínakéreg használata. 1780 körül a hadihajók legénységével is csak borba keverve lehetett megitatni. Nelson admirális ugyan 1803-ban elrendeli: a kínakéregport minden hajóorvos köteles készenléti táskájában tartani, de ezt az angol szárazföldi csapatok generálisai elhanyagolták. Ez vezetett 1809-ben a Napóleon elleni hollandiai invázió kudarcához: hetek alatt a 39 ezer főnyi angol hadseregből 27 ezren már a „Marschfieber” áldozataiként lazarettekben feküdtek, és közülük 4175 katona életét is vesztette. A kínakéreg hatásos kivonatát a 18. században senkinek sem sikerült izolálni. Amikor 1804−1806-ban Sertürner a morfiumot kristályosan előállítja és ezzel megindul az alkaloidák kutatása, majd 1826 után gyógyszeripari előállítása , 1820-ban két francia, a gyógyszerész, P-J. Pelletier és a kémikus, toxikológus Joseph Bienaimée Caventou felfedezi a kinint (és a cinchonidint), ami rövid időn belül a dél-amerikai Cinchonaerdők teljes letarolásához vezet. Ezért a gyógynövényt 1852 után holland telepesek Jáván termesztik. A kininszulfát nagyüzemi kinyerését ez ugyan biztosította, de a kinin a bennszülöttek számára továbbra is megfizethetetlen maradt. A Szuezi-csatorna építésénél (1859−1869) több tízezer fellah lesz az Anophelesz-szúnyogok (és a kolera) áldozata. Kininnel csak az európai betegeket kezelték. A digitálisz felfedezése: William Withering (1785) A racionális farmakoterápia másik szép példája a digitálisz alkalmazása a szívelégtelenség kezelésében, amely felfedezése és a klinikai gyakorlatba történő bevezetése a skót Withering gyakorló orvos nevéhez fűződik (1776−1785).

William Withering

A Scrophulariaceae családba tartozó piros gyűszűvirág (Digitalis purpurea) elterjedt gyógynövény volt már a kora középkorban is, különösen Írországban, ahol a 11. században Fox glove név alatt az epilepszia, valamint külsőleg a skrofulózis kezelésében alkalmazták. A 13. században egy wales-i gyógyszerkönyv („The Physicians of Myddfay”) is ismeri, majd Leonhard Fuchs említi 1532-ben („Kräuterbuch”), aki a növény német nevét (Fingerhut) latinra digitalis-nak kereszteli (digitulus = ujjacska, digiti munimentum = gyűszű). A 16. és a 17. században a digitaliszt Gerard és J. Parkinson herbáriuma is megemlíti; a londoni Pharmacopoea 1661-től felveszi az officinális gyógyszerek listájára. 1740-ben azonban megtiltják a használatát, mivel a fenntebb említett javallatoknál hatástalannak, másrészt igen mérgezőnek bizonyult. Amikor tehát Withering nagy birminghami praxisában a digitáliszt (angolul: foxglove) infúzióban vagy annak szárított leveleit alkalmazni kezdi, a gyűszűvirágot a hivatalos pharmacopoiea már négy évtizede nem használja.

Digitalis purpurea

Withering pályája kezdetén, 35 évesen kiadta már első nagy művét Anglia flórájáról. Mint a birminghami Lunatikus Társaság tagja, természetbúvár is; nevét egy növényfaj (Witheringia) és egy ásvány (witherit) is megőrizte. Egy napon egy 20 növényi drogból álló húgyhajtó keveréket kellett azonosítania, amit egy közismert és nagyhírű shropshiri „fűszerszámos” asszony (Old Mother Hutton) állított össze. Withering hamarosan felismerte, hogy a kompozíció egyetlen hatásos eleme a Digitalis purpurea. Csak azt sejtette, hogy ez a szer valamiképpen erősíti a szívet; a pontos hatásmódot azonban nem ismerte. Tíz év alatt 163 vízkóros betegnél gyűjti tapasztalatait, lelkiismeretesen közölve valamennyi kórtörténetet, a sikerteleneket is, „nem akarván sem magát, sem a tudós társaságot vagy a tudományt félrevezetni, hanem csak az emberiségnek szolgálni”. Azután 1785-ben kiadja beszámolóját („An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses; with practical Remarks on Dropsy and other Diseases”, azaz „Beszámoló a digitálisz némely orvosi használatáról, különösen a vízkórság és más betegségek kezelésénél”). A kilenc íves, 207 oldalas mestermű, − Kobert szerint „a legszebb monográfia, amit valaha is a növényvilágról írtak” −, ma is tanulságos és élvezetes olvasmány. A könyv azonnal hatalmas sikert aratott: egy év múlva megjelenik francia és német kiadása is. Népszerűségét nemcsak egyszerű, világos nyelvezetének, hanem annak is köszönheti, hogy pontosan leírja a növény begyűjtését, tárolását, ismeri a hatóanyag hőlabilitását és toxicitását. Ezért meghatározza a napi maximális adagot is (3 grain = 0,19 g). Figyelmeztet a túladagolás veszélyeire (emesis, diarrhoea). A szer fő javallata Withering idejében a vízkórság, anasarka, azaz a jobbszívfél elégtelensége volt. Ezért először a digitalist diuretikus hatása miatt kedvelték. Hogy szívglikozidával van dolga, azt Withering még nem ismerte fel. F. L. Kreysig 1814-ben igazolja majd a digitalis szíverősítő (inotrop), J. Bouillaud 1835-ben a gyors és irreguláris szívverést lassító, ritmizáló hatását. Ezért mondhatta Bouillaud: A digitalis „a szív ópiuma”. Kevés farmakonnak jut osztályrészül a digitalis diadalútja. Még ma is – több mint 200 évvel Withering felfedezése után – nélkülözhetetlen a szívelégtelenség kezelésében. Joggal állapíthatta meg tehát Bernhard Nanunyn: „nem szeretnék orvos lenni digitálisz nélkül”. Karl Friedrich Wenckebach hasonlóképpen vélekedett: „egy hosszú élet sem elegendő ezen csodálatos gyógyszer alapos megismerésére”. Dr. Nemes Csaba, Überlingen am Bodensee (E-mail: [email protected], a szerző honlapja: www.medicine-history.de)