LAM KID

A nukleáris faktor kappa-B-receptor-aktivátorligand gátlása: patofiziológia és preklinikai adatok

LAKATOS Péter, NÁDASI Edit

2011. OKTÓBER 20.

LAM KID - 2011;1(02)

A csontátépülés élethosszig tartó folyamat, amelyben az osteoclastok és az osteoblastok kiegyensúlyozott működése központi szerepet játszik. Egyes állapotokban, mint a menopauza utáni hirtelen hormonális változás során is, ennek az egyensúlynak a felborulása kórosan fokozott csontvesztéshez vezet. Ilyen állapotokban fokozott csontvesztés, és ennek talaján létrejövő fokozott csonttörési kockázat alakul ki. A csontfelszívódást elsősorban a tumornekrózis-faktor család egyik tagja, a nukleáris faktor κBreceptor aktivátorának ligandja szabályozza, amelynek kulcsszerepe van az osteoclastok érésében, működésében és túlélésében. A nukleáris faktor κB-receptor aktivátorának ligandja katabolikus hatásait egy, a tumornekrózis-faktor családba tartozó másik molekula, az oszteoprotegerin gátolja, amely a ligandhoz kötődve megakadályozza annak interakcióját receptorával, a nukleáris faktor κB-receptor aktivátorával. Az osteoclastaktivitás legalább részben a ligand és az oszteoprotegerin relatív egyensúlyától függ. Számos állatmodellben kimutatták, hogy a ligand gátlása jelentősen csökkenti a csontfelszívódást, és fokozza a corticalis és trabecularis csont mennyiségét, sűrűségét és teherbírását, anélkül, hogy jelentős hatást gyakorolna más szervrendszerekre. Ezek alapján a nukleáris faktor κB-receptor-aktivátor ligandjának gátlása ígéretes terápia a fokozott csontvesztéssel járó állapotok kezelésében. A denosumabbal folytatott, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a denosumabkezelés szignifikánsan emelte a csontváz különböző helyein mért csontásványianyag-sűrűséget, és szignifikánsan csökkentette a csontanyagcsere markereinek szintjét a placebo-, illetve az alendronátkezeléssel szemben, és placebóval szemben szignifikánsan csökkentette az új csigolyatörések, csípőtáji törések és nonvertebralis törések előfordulását. Ezek alapján a denosumabkezelés új, forradalmi megoldást kínál a posztmenopauzális osteoporosis kezelésére.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

LAM KID

Fájdalomcsillapítás neurológusszemmel

KOMOLY Sámuel

A fájdalom eredete szerint anatómiailag lehet nociceptív (szomatikus, visceralis), vagy neuropathiás, azaz a szomatoszenzoros rendszer károsodásának vagy betegségének közvetlen következménye. A legutóbbi évek epidemiológiai kutatásai szerint a krónikus neuropathiás fájdalom a lakosság 7-8%-át érinti. A neuropathiás fájdalom diagnózisa műszeres vizsgálatok nélkül felállítható, ebben a minden orvos által könnyen alkalmazható, validált tesztek segítenek. A neuropathiás fájdalom az életminőség jelentős rosszabbodásával jár, kezelésében a hagyományos fájdalomcsillapítók hatása elégtelen, tehát fontos azoknak a kezelési eljárásoknak, gyógyszereknek az ismerete, amelyek bizonyítottan hatékonyak a neuropathiás fájdalom enyhítésére.

LAM KID

A csontátépülés és az energia-háztartás nõkre jellemző kapcsolatai

BUDAY BARBARA, PACH Péter, LITERÁTI-NAGY Botond, VECSEI Zsuzsa, KORÁNYI LÁSZLÓ

HÁTTÉR - Az elmúlt évtized új felismerése volt, hogy a csontátépülés helye, a metabolikus csontegység (bone metabolic unit) és a szervezet energia-háztartása között egy addig nem ismert kapcsolat létezik. Eddigi állatkísérletes és klinikai adatok alapján az oszteokalcint tekintették e kapcsolat fő mediátorának. A katepszin K ciszteinproteáz típusú, osteolyticus enzim, amelynek szerepe van a csontreszorpcióban, farmakológiai célpont az osteoporosis és a csontmetasztázis kezelésében. Állatkísérletes adatok szerint hiánya vagy szelektív gátlása csökkenti a praeadipocyták differenciálódását, a testsúlyt, a szérum inzulin- és glükózszintjét elhízott egerekben. Vizsgálatunk célja az volt, hogy feltárjuk a katepszin K szerepét nőknél (n=66), a humán csont-metabolizmus tengelyben. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK - 21 egészséges és 45 glükózintoleráns nőt vizsgáltunk. Orális és intravénás glükóztolerancia-tesztet (OGTT, IVGTT) és hyperinsulinaemiáseuglykaemiás clamp vizsgálatot végeztünk a szénhidrátháztartás, inzulinszekréció, egésztest- és izom-glükózfelhasználás vizsgálatára (M-1 és M-3). Mértük a csontmarkerek és az adipokinek vérszintjét, valamint DEXA-val a csontok denzitását és a zsír- és izomszövet mennyiségét. EREDMÉNYEK - A katepszin K-szintek szignifikáns (p<0,05), negatív korrelációt mutattak a BMI-vel, a testzsírszázalékkal, az OGTT glükóz- és inzulingörbe alatti területével (AUC), míg pozitív korrelációt az M-értékekkel. Nem találtunk összefüggést a katepszin K-szintek és az IVGTT-adatok között. KÖVETKEZTETÉS - A katepszin K - nők esetében - nemcsak résztvevője a csontátépülés- energia-háztartás tengelynek, de szerepe a humán glükózhomeosztázisban eltér az állatkísérletek alapján elvárttól, mert paradox módon a növekvő katepszin K-szintek a javuló anyagcsere-állapotot jelzik. Adataink alapján úgy tűnik, hogy a katepszin K inzulinregulációja az inkretinrendszeren keresztül valósul meg.

LAM KID

Osteoporosisban szenvedõ betegeknek felírt gyógyszervények kiváltása - próbavizsgálat

BATKA Gábor, SZENTANDRÁSSY Andrea Éva, SZEKERES László

HÁTTÉR - Magyarországon a legmagasabb mortalitású csípőtáji törések száma éves szinten 12 000-15 000 között van. A bekövetkezett törések kezelésére többszörösét költjük, mint a megelőzésre fordított gyógyszeres kezelésre. Ebből adódik, hogy az osteoporosisos betegek compliance-e kiemelkedő jelentőségű. MÓDSZEREK - A Hévízi Szent András Reumakórház informatikai rendszeréből nyert adatok alapján kigyűjtöttük egy év vényfelírásait az osteoporosis elleni gyógyszerekre vonatkozóan, és az OEP-adatok alapján összevetettük a betegek által kiváltott vények számával. EREDMÉNYEK - Általánosságban a gyógyszervények 75%-át váltották ki a betegek. A D-vitamin és kalcium kivételével a 4354 doboz felírt antiporotikumból 3637 biszfoszfonát hatóanyagú készítmény volt. Ezen a csoporton belül a kombinációs készítmények kiváltása 88%-nak bizonyult, ami meghaladta a nem kombinációs biszfoszfonátok 84%-os kiváltási arányát. KÖVETKEZTETÉS - Eredményünk alapján feltételezhető, hogy ha kombinációs készítmény kerül felírásra, az valamelyest javítja a betegek együttműködését. Aggasztó a Dvitamin- és főleg a kalciumkészítmények alacsony konkordanciája.

LAM KID

A csontáttétek okozta fájdalom csillapítása

BOÉR Katalin

A csontáttétek kialakulása számos szolid tumor szóródásának jellegzetes velejárója. A vázrendszeri áttétek kezelése palliatív, az elsődleges cél a fájdalom enyhítése, és emellett fontos szempont a csontfracturák kockázatának csökkentése, a túlélés meghosszabbítása, a betegek aktivitásának megőrzése. A fájdalom a csontmetasztázisok leggyakoribb tünete, és a betegek életminőségének fenntartásában fontos szerepe van a korszerű fájdalomcsillapításnak. A fájdalomcsillapítás módszereit a gyógyszeres kezelés, a radioterápia, műtét, szisztémás onkoterápia, mint például kemoterápia és/vagy hormonterápia, multibone radioaktívizotóp-terápia és a biszfoszfonátok adása képezik. A rosszindulatú daganatok okozta fájdalom csillapításában a Nemzetközi Egészségügyi Világszervezet által kifejlesztett ajánlás az irányadó. A fájdalomcsillapítás algoritmusa a fájdalom intenzitásának felmérésével kezdődik, és farmakológiai, illetve nem farmakológiai módszerekkel történik. Az analgetikus terápián belül nem opioid, opioid és adjuváns szerek kerülnek alkalmazásra. A korszerű fájdalomcsillapítók kombinációjával a fájdalmat a betegek túlnyomó többségében eredményesen lehet enyhíteni.

LAM KID

Fájdalomcsillapítás a reumatológiában

NAGY Katalin

A fájdalom a reumatológiában a leggyakrabban előforduló tünet; lehet mechanikus és gyulladásos eredetű, akut és krónikus, nociceptív, neuropathiás és pszichogén. A fájdalom csökkentésére adhatunk analgetikumokat, nem szteroid gyulladáscsökkentőket, opioidokat, adjuváns szereket és a kiváltó ok szerint speciális gyógyszereket, például a köszvényes roham szüntetésére colchicint. A fájdalomcsillapításban a WHO terápiás ajánlását használjuk, amelynek első lépcsőfokán az analgetikumok, a nem szteroid gyulladáscsökkentők és az adjuváns szerek állnak, a második fokozat a gyenge, a harmadik az erős opioidok használata. A reumatológiában általában az első fok szereit használjuk. A nem szteroid gyulladáscsökkentőket lehetőleg kúraszerűen adjuk, kiegészítésképpen analgetikumok és izomlazítók használhatók. Ha nem elégséges a hatás, tramadol adása javasolt. Fontos része a reumatológiai fájdalomcsillapításnak a lokális és intraarticularis injekciók adása, a fizioterápia, a TENS és a balneoterápia. A fenti lehetőségeket kombináló komplex kezelés sokszor eredményesebb, mint önmagában a csak gyógyszeres fájdalomcsillapítás.

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Ca&Csont

Denosumab - farmakokinetika és klinikai evidenciák

MÉSZÁROS SZILVIA

A denosumab RANK-ellenes teljes humán monoklonális antitest; a csontreszorpciót gyorsan, tartósan és reverzíbilisen módosítja. Hathavonta adott 60 mg denosumab csökkent ásványianyag-tartalmú, posztmenopauzában lévő nőknél növelte az BMD-t és redukálta a csontturnovert. Posztmenopauzában lévő nőknél csökkentette a vertebralis, a combnyak- és a nem vertebralis törések rizikóját. A denosumab BMD-növelő és csontturnover- csökkentő hatása kifejezettebb volt, mint az alendronatkezelésé. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi alendronatkezelést denosumabra váltották, a pozitív csonthatások kifejezettebbek voltak a végig csak alendronatterápiában részesülőkénél. A denosumabkezelés biztonságos, jól tolerálható volt és a postmenopausalis osteoporosis hatékony kezelésének ígérkezik.

Klinikai Onkológia

A csontáttétek korszerű gyógyszeres kezelése

BOÉR Katalin, NÉMETH Zsuzsanna

Szolid tumorokban, de főleg emlő-, prostata- és tüdőrákban igen gyakoriak a csontáttétek. A csontmetasztázisokban szenvedő betegeknél nem ritkák a skeletalis szövődmények, a csontfájdalom, a műtétet és/vagy sugárterápiát igénylő patológiás fracturák, a hypercalcaemia és a gerincvelői kompresszió. Érthető, hogy metasztázisok esetén a kialakuló vázrendszeri szövődmények jelentős morbiditási tényezőt és egyben rosszabb életminőséget, illetve túlélési esélyeket jelentenek. A biszfoszfonátok gátolják az osteoclastok működését és széles körben alkalmazzák ezeket a csontáttétek terápiájában, a skeletalis szövődmények megelőzésében. Az utóbbi időben előtérbe került a nukleáris faktor κB (NFκB) receptor ligandjának (RANKL) gátlása, mely a kóros csontmetabolizmus új célpontját képezi. Az első RANK-RANKL útvonal gátlója a denosumab, mely humán monoklonális antitest és a RANKL-hoz kötődve gátolja az osteoclastok aktivitását. Napjainkban a csontáttétek optimális multidiszciplináris ellátása a kóros csontanyagcserét módosító szerek (biszfoszfonátok vagy denosumab) kiegészítésével történik. A biszfoszfonát és a denosumab terápia előnyét a skeletalis morbiditás megelőzésében számos randomizált klinikai vizsgálatban igazolták, és ezeknek a szereknek az alkalmazása ma már a szolid tumorok okozta csontáttétek standard terápiájának részét képezik.

LAM KID

Új hatásmechanizmusú gyógyszerek az osteoporosis kezelésében

LAKATOS Gergely

Az osteoporosis jelentős népegészségügyi probléma, terápiás befolyásolása az érdeklődés középpontjában áll. A meglehetősen széles gyógyszeres spektrum ellenére a kezelés nem megoldott. Ezért is áll a kutatások középpontjában az újabb hatásmechanizmusú farmakológiai készítmények fejlesztése. A mintegy másfél évtizede megismert RANK/RANKL/OPG rendszer lehetőséget ad a RANKL osteoclastokat stimuláló hatásának semlegesítésére a monoklonális RANKL-ellenes antitest, a denosumab segítségével. Emellett a katepszin-K-inhibitorok jelentik a csontdegradáció gátlásának másik lehetséges útvonalát. Az antisclerostin és anti-Dkk-1 antitestek a Wnt jelátviteli útvonal felszabadítását és következményesen a csontképzést segíthetik. A parathormonanalógok újabb beviteli formái, a továbbfejlesztett szelektív ösztrogénreceptormodulátorok, a vitronectinreceptor-ellenes antitestek és még egyéb potenciális támadáspontok befolyásolása a csontvesztés minden eddiginél hatékonyabb kezelését teszik majd lehetővé a közeljövőben.

LAM KID

A RANK-RANKL-oszteoprotegerin rendszer patogenetikai és klinikai jelentõsége rheumatoid arthritisben

SZENTPÉTERY Ágnes, VÁNCSA Andrea, SZABÓ Zoltán, SZEKANECZ Zoltán

Rheumatoid arthritisben (RA) lokális és általánosult csontreszorpció zajlik, amely a marginális eróziók, illetve a generalizált osteporosis kialakulásában nyilvánul meg. Egyre több adat utal arra, hogy lymphocyták, proinflammatorikus citokinek és más, a gyulladásban is szerepet játszó mediátorok vesznek részt az arthritises csontreszorpcióban. Ezért az oszteoimmunológia terminológia is elterjedt. A csontbontás szempontjából RA-ban is az elsődleges szerep a nukleáris faktor κ-B (NFκB) -receptor-aktivátoré (RANK), illetve ennek ligandjáé (RANKL). Ezek a tumornekrózis- faktor-α (TNF-α) -receptor, illetve TNF-ligand szupercsaládba tartozó fehérjék T-sejtekkel, synovialis fibroblastokkal és egyéb citokinekkel (például IL-1, IL-17) kölcsönhatásban aktiválják az osteoclastokat, amely csontreszorpcióban nyilvánul meg. Az oszteoprotegerin (OPG) olyan, szintén a TNF-receptor családba tartozó „csapdareceptor”, amely gátolja a RANK-RANKL kölcsönhatást. RA-ban fokozott RANKL- és csökkent OPG-termelés figyelhető meg. Különösen fontos a RANKL és az IL-17 interakciója. Terápiás oldalról a sulfasalazin, methotrexat és a biológiai szerek, kiemelten a TNF-gátlók csökkentik a RANKL-mediált csontreszorpciót, ezáltal az ízületi eróziók kialakulását. A RANKL-RANK interakciót direkt módon gátolni lehet rekombináns OPG-vel vagy anti-RANKL antitesttel (denosumab). E próbálkozások közül a denosumabbal ígéretes, arthritisállatmodellekben végzett kísérletek után megtörtént a humán II. fázisú vizsgálat is, amely valóban igazolta RA-ban, hogy a denosumab csökkenti az erózió MRI-pontszámát.

LAM KID

Az ibandronat hatásossága és az adherencia jelentősége - A BOUNCE vizsgálat eredményei

DONÁTH Judit, POÓR Gyula

A posztmenopauzális osteoporosis kezelésében a biszfoszfonátok jelentős szerepet játszanak. A biszfoszfonátok közül az ibandronat az első, amely per os és intravénás formában is alkalmazható. Számos tanulmány igazolta, hogy az ibandronat csökkenti a csontturnovert, növeli a csont ásványianyag-tartalmát és csökkenti a vertebralis törések számát. Köztudott, hogy a betegek per os gyógyszerbevételi szokásai világszerte nagyon rosszak. Eddig kevés nemzetközi vizsgálat történt arról, hogy egy gyógyszer bevétele során milyen a betegek együttműködési szokása. A BOUNCE vizsgálat, amely hazánkban és több országban a betegek adherenciáját vizsgálta per os ibandronat bevétele során, hiánypótló tanulmány.