LAM KID

A nukleáris faktor kappa-B-receptor-aktivátorligand gátlása: patofiziológia és preklinikai adatok

LAKATOS Péter, NÁDASI Edit

2011. OKTÓBER 20.

LAM KID - 2011;1(02)

A csontátépülés élethosszig tartó folyamat, amelyben az osteoclastok és az osteoblastok kiegyensúlyozott működése központi szerepet játszik. Egyes állapotokban, mint a menopauza utáni hirtelen hormonális változás során is, ennek az egyensúlynak a felborulása kórosan fokozott csontvesztéshez vezet. Ilyen állapotokban fokozott csontvesztés, és ennek talaján létrejövő fokozott csonttörési kockázat alakul ki. A csontfelszívódást elsősorban a tumornekrózis-faktor család egyik tagja, a nukleáris faktor κBreceptor aktivátorának ligandja szabályozza, amelynek kulcsszerepe van az osteoclastok érésében, működésében és túlélésében. A nukleáris faktor κB-receptor aktivátorának ligandja katabolikus hatásait egy, a tumornekrózis-faktor családba tartozó másik molekula, az oszteoprotegerin gátolja, amely a ligandhoz kötődve megakadályozza annak interakcióját receptorával, a nukleáris faktor κB-receptor aktivátorával. Az osteoclastaktivitás legalább részben a ligand és az oszteoprotegerin relatív egyensúlyától függ. Számos állatmodellben kimutatták, hogy a ligand gátlása jelentősen csökkenti a csontfelszívódást, és fokozza a corticalis és trabecularis csont mennyiségét, sűrűségét és teherbírását, anélkül, hogy jelentős hatást gyakorolna más szervrendszerekre. Ezek alapján a nukleáris faktor κB-receptor-aktivátor ligandjának gátlása ígéretes terápia a fokozott csontvesztéssel járó állapotok kezelésében. A denosumabbal folytatott, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a denosumabkezelés szignifikánsan emelte a csontváz különböző helyein mért csontásványianyag-sűrűséget, és szignifikánsan csökkentette a csontanyagcsere markereinek szintjét a placebo-, illetve az alendronátkezeléssel szemben, és placebóval szemben szignifikánsan csökkentette az új csigolyatörések, csípőtáji törések és nonvertebralis törések előfordulását. Ezek alapján a denosumabkezelés új, forradalmi megoldást kínál a posztmenopauzális osteoporosis kezelésére.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

LAM KID

A csípõtáji combcsonttörést szenvedett betegek kezelése és rehabilitációja napjainkban - Az ortopéd traumatológusok szerepe a betegek osteoporosisának kivizsgálásában és kezelésében

FLÓRIS István, KRICSFALUSY Mihály, UDVARDY Csaba, SOMOGYI Péter

A proximalis combcsonttörések kezelése jelenti az egyik leggyakoribb műtéti indikációt a baleseti sebészetben, ugyanakkor az egészségügyre fordított kiadások jelentős hányadára is igényt tart. Társadalmunk szerkezete az eljövendő évtizedekben az idősebb korosztály irányába tolódik, ami megnöveli a fenti tényezők jelentőségét. Új implantátumok és sebészeti technikák jelennek meg annak érdekében, hogy a kezelés minél hatékonyabb legyen, megengedve ezzel a beteg mielőbbi rehabilitációját. A közleményben összefoglaljuk az osteoporosis legsúlyosabb következményének, a csípőtáji törésnek a diagnosztikáját és kezelését, valamint a rehabilitáció eredményeit. Ismertetjük az ortopéd traumatológusok szerepét és lehetőségeit az osteoporoticus csípőtáji törést elszenvedett betegek kivizsgálásában és kezelésében, a tercier prevenció lehetőségeit, és javaslatot teszünk az osteoporosissal foglakozó társszakmák együttműködési lehetőségeire ennek a betegcsoportnak a kezelésében.

LAM KID

Fájdalomcsillapítás neurológusszemmel

KOMOLY Sámuel

A fájdalom eredete szerint anatómiailag lehet nociceptív (szomatikus, visceralis), vagy neuropathiás, azaz a szomatoszenzoros rendszer károsodásának vagy betegségének közvetlen következménye. A legutóbbi évek epidemiológiai kutatásai szerint a krónikus neuropathiás fájdalom a lakosság 7-8%-át érinti. A neuropathiás fájdalom diagnózisa műszeres vizsgálatok nélkül felállítható, ebben a minden orvos által könnyen alkalmazható, validált tesztek segítenek. A neuropathiás fájdalom az életminőség jelentős rosszabbodásával jár, kezelésében a hagyományos fájdalomcsillapítók hatása elégtelen, tehát fontos azoknak a kezelési eljárásoknak, gyógyszereknek az ismerete, amelyek bizonyítottan hatékonyak a neuropathiás fájdalom enyhítésére.

LAM KID

Az osteoid osteoma

MAGYAR Péter, KOVÁCS Balázs

Az osteoid osteoma ritka, jóindulatú csontdaganat, amely az első két életévtizedben fordul elő leggyakrabban. A jóindulatú csonttumorok 10-12%-át teszi ki. Bármely csontban előfordulhat, predilekciós helye a hosszú csöves csontok diaphysise. Általában 1,5 cm-nél kisebb, az általa okozott panasz azonban - a kis méret ellenére - az életminőséget igencsak ronthatja.

LAM KID

Osteoporosisban szenvedõ betegeknek felírt gyógyszervények kiváltása - próbavizsgálat

BATKA Gábor, SZENTANDRÁSSY Andrea Éva, SZEKERES László

HÁTTÉR - Magyarországon a legmagasabb mortalitású csípőtáji törések száma éves szinten 12 000-15 000 között van. A bekövetkezett törések kezelésére többszörösét költjük, mint a megelőzésre fordított gyógyszeres kezelésre. Ebből adódik, hogy az osteoporosisos betegek compliance-e kiemelkedő jelentőségű. MÓDSZEREK - A Hévízi Szent András Reumakórház informatikai rendszeréből nyert adatok alapján kigyűjtöttük egy év vényfelírásait az osteoporosis elleni gyógyszerekre vonatkozóan, és az OEP-adatok alapján összevetettük a betegek által kiváltott vények számával. EREDMÉNYEK - Általánosságban a gyógyszervények 75%-át váltották ki a betegek. A D-vitamin és kalcium kivételével a 4354 doboz felírt antiporotikumból 3637 biszfoszfonát hatóanyagú készítmény volt. Ezen a csoporton belül a kombinációs készítmények kiváltása 88%-nak bizonyult, ami meghaladta a nem kombinációs biszfoszfonátok 84%-os kiváltási arányát. KÖVETKEZTETÉS - Eredményünk alapján feltételezhető, hogy ha kombinációs készítmény kerül felírásra, az valamelyest javítja a betegek együttműködését. Aggasztó a Dvitamin- és főleg a kalciumkészítmények alacsony konkordanciája.

LAM KID

A csontanyagcsere tudományának egyik hazai sikertörténete - Beszélgetés Marton Istvánnal, a Magyar Osteoporosis és Osteoarthrologiai Társaság egyik alapítójával

SZEKERES László

Egy szakma előrehaladását számos tényező befolyásolja. Elengedhetetlen ezek között a múlt és a kezdetek ismerete. Tekintsünk egy kicsit viszsza ide! Rendrakás közben találkoztam az MREINFO egyik 1990-es számával, amelyben olvasni lehetett a MOOT toborzólevelét. Aláírója prof. dr. Holló István elnök és prof. dr. Marton István főtitkár. Sokunk érdeklődésére tarthat számot a visszaemlékezés arra az időszakra.

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Ca&Csont

Denosumab - farmakokinetika és klinikai evidenciák

MÉSZÁROS SZILVIA

A denosumab RANK-ellenes teljes humán monoklonális antitest; a csontreszorpciót gyorsan, tartósan és reverzíbilisen módosítja. Hathavonta adott 60 mg denosumab csökkent ásványianyag-tartalmú, posztmenopauzában lévő nőknél növelte az BMD-t és redukálta a csontturnovert. Posztmenopauzában lévő nőknél csökkentette a vertebralis, a combnyak- és a nem vertebralis törések rizikóját. A denosumab BMD-növelő és csontturnover- csökkentő hatása kifejezettebb volt, mint az alendronatkezelésé. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi alendronatkezelést denosumabra váltották, a pozitív csonthatások kifejezettebbek voltak a végig csak alendronatterápiában részesülőkénél. A denosumabkezelés biztonságos, jól tolerálható volt és a postmenopausalis osteoporosis hatékony kezelésének ígérkezik.

LAM KID

A RANK-RANKL-oszteoprotegerin rendszer patogenetikai és klinikai jelentõsége rheumatoid arthritisben

SZENTPÉTERY Ágnes, VÁNCSA Andrea, SZABÓ Zoltán, SZEKANECZ Zoltán

Rheumatoid arthritisben (RA) lokális és általánosult csontreszorpció zajlik, amely a marginális eróziók, illetve a generalizált osteporosis kialakulásában nyilvánul meg. Egyre több adat utal arra, hogy lymphocyták, proinflammatorikus citokinek és más, a gyulladásban is szerepet játszó mediátorok vesznek részt az arthritises csontreszorpcióban. Ezért az oszteoimmunológia terminológia is elterjedt. A csontbontás szempontjából RA-ban is az elsődleges szerep a nukleáris faktor κ-B (NFκB) -receptor-aktivátoré (RANK), illetve ennek ligandjáé (RANKL). Ezek a tumornekrózis- faktor-α (TNF-α) -receptor, illetve TNF-ligand szupercsaládba tartozó fehérjék T-sejtekkel, synovialis fibroblastokkal és egyéb citokinekkel (például IL-1, IL-17) kölcsönhatásban aktiválják az osteoclastokat, amely csontreszorpcióban nyilvánul meg. Az oszteoprotegerin (OPG) olyan, szintén a TNF-receptor családba tartozó „csapdareceptor”, amely gátolja a RANK-RANKL kölcsönhatást. RA-ban fokozott RANKL- és csökkent OPG-termelés figyelhető meg. Különösen fontos a RANKL és az IL-17 interakciója. Terápiás oldalról a sulfasalazin, methotrexat és a biológiai szerek, kiemelten a TNF-gátlók csökkentik a RANKL-mediált csontreszorpciót, ezáltal az ízületi eróziók kialakulását. A RANKL-RANK interakciót direkt módon gátolni lehet rekombináns OPG-vel vagy anti-RANKL antitesttel (denosumab). E próbálkozások közül a denosumabbal ígéretes, arthritisállatmodellekben végzett kísérletek után megtörtént a humán II. fázisú vizsgálat is, amely valóban igazolta RA-ban, hogy a denosumab csökkenti az erózió MRI-pontszámát.

LAM KID

Az ibandronat hatásossága és az adherencia jelentősége - A BOUNCE vizsgálat eredményei

DONÁTH Judit, POÓR Gyula

A posztmenopauzális osteoporosis kezelésében a biszfoszfonátok jelentős szerepet játszanak. A biszfoszfonátok közül az ibandronat az első, amely per os és intravénás formában is alkalmazható. Számos tanulmány igazolta, hogy az ibandronat csökkenti a csontturnovert, növeli a csont ásványianyag-tartalmát és csökkenti a vertebralis törések számát. Köztudott, hogy a betegek per os gyógyszerbevételi szokásai világszerte nagyon rosszak. Eddig kevés nemzetközi vizsgálat történt arról, hogy egy gyógyszer bevétele során milyen a betegek együttműködési szokása. A BOUNCE vizsgálat, amely hazánkban és több országban a betegek adherenciáját vizsgálta per os ibandronat bevétele során, hiánypótló tanulmány.

LAM KID

Új hatásmechanizmusú gyógyszerek az osteoporosis kezelésében

LAKATOS Gergely

Az osteoporosis jelentős népegészségügyi probléma, terápiás befolyásolása az érdeklődés középpontjában áll. A meglehetősen széles gyógyszeres spektrum ellenére a kezelés nem megoldott. Ezért is áll a kutatások középpontjában az újabb hatásmechanizmusú farmakológiai készítmények fejlesztése. A mintegy másfél évtizede megismert RANK/RANKL/OPG rendszer lehetőséget ad a RANKL osteoclastokat stimuláló hatásának semlegesítésére a monoklonális RANKL-ellenes antitest, a denosumab segítségével. Emellett a katepszin-K-inhibitorok jelentik a csontdegradáció gátlásának másik lehetséges útvonalát. Az antisclerostin és anti-Dkk-1 antitestek a Wnt jelátviteli útvonal felszabadítását és következményesen a csontképzést segíthetik. A parathormonanalógok újabb beviteli formái, a továbbfejlesztett szelektív ösztrogénreceptormodulátorok, a vitronectinreceptor-ellenes antitestek és még egyéb potenciális támadáspontok befolyásolása a csontvesztés minden eddiginél hatékonyabb kezelését teszik majd lehetővé a közeljövőben.

Klinikai Onkológia

A csontáttétek korszerű gyógyszeres kezelése

BOÉR Katalin, NÉMETH Zsuzsanna

Szolid tumorokban, de főleg emlő-, prostata- és tüdőrákban igen gyakoriak a csontáttétek. A csontmetasztázisokban szenvedő betegeknél nem ritkák a skeletalis szövődmények, a csontfájdalom, a műtétet és/vagy sugárterápiát igénylő patológiás fracturák, a hypercalcaemia és a gerincvelői kompresszió. Érthető, hogy metasztázisok esetén a kialakuló vázrendszeri szövődmények jelentős morbiditási tényezőt és egyben rosszabb életminőséget, illetve túlélési esélyeket jelentenek. A biszfoszfonátok gátolják az osteoclastok működését és széles körben alkalmazzák ezeket a csontáttétek terápiájában, a skeletalis szövődmények megelőzésében. Az utóbbi időben előtérbe került a nukleáris faktor κB (NFκB) receptor ligandjának (RANKL) gátlása, mely a kóros csontmetabolizmus új célpontját képezi. Az első RANK-RANKL útvonal gátlója a denosumab, mely humán monoklonális antitest és a RANKL-hoz kötődve gátolja az osteoclastok aktivitását. Napjainkban a csontáttétek optimális multidiszciplináris ellátása a kóros csontanyagcserét módosító szerek (biszfoszfonátok vagy denosumab) kiegészítésével történik. A biszfoszfonát és a denosumab terápia előnyét a skeletalis morbiditás megelőzésében számos randomizált klinikai vizsgálatban igazolták, és ezeknek a szereknek az alkalmazása ma már a szolid tumorok okozta csontáttétek standard terápiájának részét képezik.