Magas grádusú gliomák elõfordulása és molekuláris patológiája
MURNYÁK Balázs, CSONKA Tamás, HEGYI Katalin, MÉHES Gábor, KLEKNER Álmos, HORTOBÁGYI Tibor
2013. OKTÓBER 05.
Ideggyógyászati Szemle - 2013;66(09-10)
MURNYÁK Balázs, CSONKA Tamás, HEGYI Katalin, MÉHES Gábor, KLEKNER Álmos, HORTOBÁGYI Tibor
2013. OKTÓBER 05.
Ideggyógyászati Szemle - 2013;66(09-10)
Háttér - A primer agytumorok leggyakoribb formáját a glialis daganatok képviselik. A tumorokat jellemző heterogenitás megnehezíti a diagnózist, a szövettani besorolást és a megfelelő terápia megválasztását is. A fejlődő terápiás eljárások ellenére a malignus gliomákban szenvedő betegek prognózisa továbbra is rossz, ezért a glialis tumorok a daganatkutatás egyik legsürgetőbb területét képviselik. A magas grádusú glialis daganatok magyarországi epidemiológiáját illetően nem állnak rendelkezésre részletes információk, így közleményünk első részében saját eredményeinkre támaszkodva ezeket az adatokat elemeztük. Módszer - Munkánk során a DEOEC Patológiai Intézetében 2007 és 2011 között szövettanilag diagnosztizált 214 magas grádusú glioma előfordulását elemezzük a tumorok grádusa, a betegek neme, életkora és a daganatok anatómiai elhelyezkedése szerint. Eredmények - Az esetek döntő része glioblastoma (182 eset), míg a maradék 32 eset anaplasztikus glioma volt. A betegek átlagéletkora 57 év (±16,4), a férfi:nő arány pedig 1,1:1 volt. A tumorok leggyakrabban a homloklebenyben fordultak elő, amit a halántéklebeny, a fali lebeny és a nyakszirti lebeny követ. Kapott adatainkat a gliomák patogenezisében szerepet játszó molekuláris útvonalak hibás génjeivel és kromoszomális régióival kapcsolatos legújabb információkkal egészítettük ki. Kifejtjük az érintett gének szerepét a gliomagenesisben és a modern molekuláris módszerek nyújtotta új ismereteket, melyek kedvezően befolyásolhatják a gliomák terápiáját és diagnosztikáját.
Ideggyógyászati Szemle
A D-vitamin-hiány előfordulásának gyakorisága minden életkorban és világszerte nagy. A sclerosis multiplex krónikus betegség, patomechanizmusában a genetikai tényezők mellett környezeti faktorok szerepe is felmerül. A környezeti faktorok között számos adat veti fel a D-vitamin-hiány jelentőségét. A D-vitamin immunmoduláns hatását számos autoimmun betegségben igazolták. Gátolja a Th1- és Th17- irányú differenciálódáshoz szükséges IL-6, IL-12, valamint IL-23 citokineket, valamint ezen sejtekben a proinflammatorikus citokinek termelését. Elősegíti az immunszuppresszív hatású IL-10 citokin megjelenését, valamint a regulatív T-sejtek működését. Ezek mind szerepet játszanak a sclerosis multiplex patológiájában. Az eredmények arra utalnak, hogy a sclerosis multiplex prevenciójában el kellene érni a 100 nmol/l (40 ng/ml) D-vitamin-szintet. Ezért, ezen szint alatt indokolt a D-vitamin pótlása. Terhes nők esetében az utolsó két trimeszterben fontos a megfelelő D-vitamin-anyagcsere a születendő gyermek sclerosis multiplex- prevenciója szempontjából. Úgy tűnik, hogy az elérendő optimális szérumszint 100-150 nmol/l (40-60 ng/ml) a sclerosis multiplexben szenvedők esetén. Addig, míg nincs egyértelmű konszenzus a D-vitamin szerepéről sclerosis multiplexben, a D-vitamin-hiány diagnózisa és korrekciója tekintendő fontosnak a betegségben szenvedők és a veszélyeztetettek számára. Az eddigi adatokból úgy tűnik, hogy az átlagpopuláció számára meghatározott D-vitaminszint szuboptimális a sclerosis multiplexben szenvedők esetén, de további véletlen besorolásos vizsgálatok szükségesek a D-vitamin szerepének, napi dózisának és a pótlás tartamának meghatározására.
Ideggyógyászati Szemle
Az infekciókontroll az ápoltak és a kórházi személyzet védelmét szolgáló komplex rendszer, amelynek fontos eleme a fertőzések monitorozása. A kórházi ellátással összefüggő infekciók folyamatos felügyelete a betegbiztonság és a minőségbiztosítás egyik legfontosabb részterülete. Munkánk célja az intenzív ellátásra szoruló neurológiai betegek között előforduló, kórházi ellátással összefüggő infekciók mértékének felmérése, a jellegzetes fertőzési formák és a leggyakoribb kórokozók megismerése volt. A vizsgálatot fél éven keresztül végeztük az Országos Epidemiológiai Központ által meghirdetett HELICS módszertan szerint. Ennek alapján minden betegnél, aki legalább 48 órán át intenzív ellátásban részesült, megfigyeltük a fertőzéseket és a fertőzési kockázatokat (eszközhasználat, antibiotikum-terápia stb.). A féléves vizsgálat alatt megfigyelt 88 betegnél összesen 16 kórházi ellátással összefüggő fertőzést regisztráltunk, melyek között egyaránt előfordult mono- és polimikrobás infekció is. A fertőzéseket főként Gram-pozitív mikrobák váltották ki, de előfordult multirezisztens kórokozó is. A fertőzéstípusok közül egyértelműen a klinikai diagnózisú pneumonia dominált. Az alacsony mikrobiológiai mintavételi arány mellett regisztrált fertőzések a mintavétel gyakoriságának növelését indokolják, így még pontosabb fertőzési adatok nyerhetők. A standardizált fertőzési adatok összehasonlítása után az infekciókontroll megerősítését tartjuk a megelőzés legfontosabb feladatának.
Ideggyógyászati Szemle
A herpes simplex-vírus okozta agyvelőgyulladás (HSVE) ritka, életveszélyes betegség. A klinikai tünetek változatosak és gyakran félrevezetőek az etiológiát illetően. Azonban fokális epilepsziás roham és láz esetén, jellegzetes CT/MRI kép mellett mindig gondolni kell HSVE-re. A korai diagnózis és a mielőbbi antivirális kezelés fontos. A molekuláris diagnosztikai lehetőségek és képalkotó vizsgálatok előtt gyakran többször is szükség volt agybiopszia végzésére és szövettani azonosításra. Manapság a polimeráz láncreakciós (PCR-) vizsgálat végleges diagnózist adhat, némely esetben még mindig szükség van neuropatológiai megerősítésre. Mivel a lakosság nagy aránya szeropozitív, emiatt az aktuális IgG-titer nem diagnosztikus és az emelkedés kimutatásához több hétre van szükség. Közleményünkben egy 25 éves férfi esetét mutatjuk be, akinek betegsége fokális epilepsziás tünetekkel kezdődött. Az elsődleges ellátóintézményben a végleges diagnózist nem tudták megállapítani, nem tudtak terápiát kezdeni. Komatózus állapotban került klinikánkra a tünetek jelentkezése utáni 9. napon, ahol a megkezdett diagnosztikai és terápiás beavatkozások sem segítettek és másnap meghalt. A kórboncolás és az azt követő neuropatológiai vizsgálat HSVE-t diagnosztizált. A cikkünkben bemutatott diagnosztikai lehetőségek és algoritmus segítséget nyújthatnak a vírusos agyvelőgyulladások kórismézéséhez, valamint a lehetséges kiegészítő vizsgálatokra is ráirányítják a figyelmet.
Ideggyógyászati Szemle
A Hodgkin-lymphoma (HL) és a myasthenia gravis (MG) együttes előfordulása ritka jelenség, amelyet néha paraneoplasiás manifesztációnak tartanak. Kevés olyan esetet írtak le eddig, amelyben a myastheniás tünetek csak a tumor sebészi eltávolítása után manifesztálódtak. Az összefüggés biológiai alapja ismeretlen. Az egyik elmélet szerint az okozza, hogy a fejlődő tumor infiltrálja a reziduális thymusszövetet. Esetünkben a myastheniás tünetek vezettek a HL diagnózisához. Célunk a T-sejt-fenotípus vizsgálata volt myastheniához hasonló tünetekkel jelentkező, Hodgkin-lymphomás beteg esetében. Az autoimmun betegségben szenvedők esetében általában csökkent a Treg-sejtek száma, de néhány esetben számuk emelkedettnek tűnik. Felvetették, hogy a jelenség hátterében az immunrendszer homeosztatikus törekvése állhat, hogy kontrollálja az autoreaktív effektorsejtek expanzióját. Az ismertetett beteg esetében nagy volt a lymphomát infiltráló Treg-sejtek aránya (több, mint a CD4+ sejtek 10%-a és a CD8+ sejtek 1,34%-a), azt mutatva, hogy a Treg-sejtek száma nő a HL-ben és myasthenia gravisban szenvedő betegek esetében. HL-ben a Treg-érintettség vitatott és jelenleg kutatott terület. Adataink hozzájárulhatnak a HL és az autoimmun jelenségek közötti összefüggés hátterében álló mechanizmus jobb megértéséhez.
Ideggyógyászati Szemle
Háttér - A WHO szerinti I-es és II-es, alacsony grádusú glialis tumorok alkotják az összes primer agydaganat közel 15%-át. A daganatok klinikailag, szövettanilag és molekulárisan is különböző tumortípusokat foglalnak magukba. A IIes grádusú glialis daganatok hisztológiai jellemzőjük alapján diffúz astrocytoma, oligodendroglioma és oligoastrocytoma alcsoportokra különíthetők el; az ependymalis daganatokat jelen munkánkban nem tárgyaljuk. Módszer - Munkánk során a DEOEC Patológiai Intézetében 2007 és 2011 között szövettanilag diagnosztizált II-es grádusú glialis daganatok előfordulását vizsgáltuk a betegek neme, életkora és a tumorok anatómiai elhelyezkedése szerint. Eredmények - II-es grádusú glialis daganatot 127 esetben állapítottak meg (62 férfi/65 nő), az átlagéletkor 39 év (±20,3) volt. A daganatok több mint fele a homloklebenyben lokalizálódott, a második leggyakrabban érintett terület a halántéklebeny volt. Eredményeinket az alacsony grádusú glialis daganatokban leírt molekuláris eltérésekkel egészítettük ki.
Ideggyógyászati Szemle
A glioblastoma a leggyakoribb központi idegrendszeri rosszindulatú daganat; sebészi kezelése a daganatok invazív jellegénél fogva nem lehetséges, onkoterápiája pedig csupán szerény eredményeket hoz – a betegek átlagos teljes túlélése (OS) 16–24 hónap. A betegek egy része alig reagál az alkalmazott kezelésre; a klinikumban jelenleg nincs olyan prognosztikai vagy prediktív marker, ami segítené a betegek túlélésében tapasztalható jelentős szórás érdemi feltérképezését és a kezelési algoritmus optimalizálását. Jelen kutatásban az invázióban szerepet játszó extracelluláris mátrix (ECM-) molekulák expressziójának prognosztikai jelentőségét kívántuk meghatározni. Eltérő prognózisú betegcsoportokat létrehozva (A csoport OS < 16 hónap, B csoport OS > 16 hónap) vizsgáltuk meg glioblastomás betegek gyorsfagyasztott tumormintáiban a szakirodalom által jelenleg elismert markerek (IDH1 mutációs és MGMT metilációs státusz) jelenlétét, továbbá 46 inváziós ECM-molekula mRNS-szintjét. A DE KK Idegsebészeti Klinikán operált és az Onkológiai Klinikán utókezelt betegek klinikai adatai nem mutattak jelentős különbségeket a túlélési adatokat (progressziómentes és teljes túlélés) és a reoperációs arányt leszámítva. Minden minta IDH vad típusú volt. Jelentős különbség volt a jobb és a rosszabb túlélésű betegek között az MGMT promoter hipermetiláció arányában (28,6% vs. 68,8%). Az inváziós ECM-molekulák expressziós mintázata, az inváziós spektrum szintén jelentős különbséget mutatott; szignifikáns különbség mutatkozott az integrin β2, kadherin-12, FLT4/VEGFR-3, verzikán molekulák expressziójában. Az inváziós spektrum megbízhatóságát statisztikai osztályozóval tesztelve a módszer a minták 83,3%-át sorolta a megfelelő prognosztikai csoportba (PPÉ: 0,93). A különböző túlélésű betegcsoportok összehasonlítása során a reoperációs arányban megfigyelhető különbség az irodalmi adatokkal összevágó tény. Az MGMT promoter metiláltságának vizsgálata hazai újdonság, az eredmény az eddigi ismereteket megerősítve sürgeti a vizsgálat rutinszerű bevezetését. Az inváziós spektrum vizsgálata többletinformációt ad a tumorról, prognosztikai markerként segíthet felismerni az agresszívabb tumorokat, továbbá felhívja a figyelmet az antiinvazív ágensek jövőbeni használatának szükségességére a GBM terápiájában.
Ideggyógyászati Szemle
[Háttér és cél - Az onkogenezis sorozatos szomatikus mutációk felhalmozódásához köthető. Számos daganat esetében megtörtént a genomikai háttér átfogó elemzése, és a glioblastoma az elsők között volt. Saját transzlációs kutatásunk célja a glioblastoma altípusainak klinikai környezetben történő meghatározása volt, ennek prognosztikus értéke és terápiás haszna miatt. Az izocitrát-dehidrogenáz (IDH) család génjeinek szomatikus mutációi a legjobban jellemzett biomarkerek közé tartoznak, melyek a tumor viselkedését is meghatározzák, egyben ismeretük klinikailag is hasznosnak bizonyul. Módszer - Áttekintettük a szakirodalmat, beleértve saját eredményeinket is, hogy az IDH-mutáció alaptudományos és klinikai összefüggéseit összegezzük. Eredmény - Az áttekintett adatok alapján rávilágítunk az IDH-mutációk genomikai, transzkriptomikai, epigenomikai és biokémiai következményeire a glioblastoma biológiájának és fenotípusának vonatkozásában. Klinikai vizsgálatok eredményeinek bemutatásával utalunk az IDH-t célba vevő terápiás megközelítések lehetőségeire, bár e vizsgálatok jelenleg még preklinikai stádiumban vannak. Konklúzió - Az IDH-izoformák génjeiben történő szomatikus mutációk értékes biomarkerek, amelyek korrelálnak a glioblastoma fenotípusával, biokémiai és biológiai tulajdonságaival, továbbá ismeretük új irányú, a jelenlegi protokollt kiegészítő terápiás stratégiák fejlesztéséhez vezethet.]
Ideggyógyászati Szemle
Háttér és célkitűzések - A glioblastoma multiforméban szenvedő idős betegek kezelése ellentmondásos. Értékeltük a posztoperatív radioterápia ± szimultán és/vagy adjuváns temozolomidkezelés hatékonyságát- e kezeléseknek a teljes túlélést befolyásoló hatását, valamint a prognosztikai faktorokat 60 évesnél idősebb betegek esetében. Módszerek - Retrospektív tanulmányunkban a teljes túlélést és a progressziómentes túlélést vizsgáltuk két magyarországi centrumban olyan 60 évesnél idősebb, újonnan diagnosztizált glioblastomás betegek esetében, akik posztoperatív sugárkezelésben és/vagy temozolomidkezelésben részesültek. A prognosztikai faktorokat egy- és többváltozós modellel elemeztük. Eredmények - A vizsgálatban részt vevő 75 beteg közül (a medián életkor az első diagnóziskor 65,1 év volt) 29 (38,7%) betegnél a tumor totális reszekciója, míg a többi beteg esetében részleges eltávolítás vagy csak biopszia történt. Egy beteg kivételével mindenki kapott sugárkezelést. Húsz beteg csak szimultán temozolomid-kemoterápiát kapott. Adjuváns temozolomidterápiában (1-50 ciklus) 42 beteg részesült, ezen belül tizenhatan hat vagy több ciklus monoterápiát kaptak. A teljes túlélés 10,3 hónap, a progressziómentes túlélés 4,1 hónap volt. Az egy- és kétéves túlélés aránya 42,6% és 6,7% volt. A teljes túlélés 15,3 hónap (medián) volt azon betegek között, akik 6-12 ciklus adjuváns temozolomid-, és 29,6 hónap volt azok között, akik több mint 12 ciklus adjuváns temozolomidkezelésben részesültek. A teljes túlélés nem különbözött szignifikánsan a korcsoportokban (60-64, 65-69 és ≥70 év). Az adjuváns temozolomidterápia, a Karnofsky-skálán mért ≥70 érték, és a progressziót követő reoperáció bizonyult a teljes túlélés legjelentősebb prognosztikai faktorának (p<0,05). Következtetések - A radiokemoterápia, ezen belül a legalább hat ciklus adjuváns temozolomidterápia, biztonságosnak volt tekinthető, és hozzájárult a 60 évet betöltött betegek hosszabb túléléséhez. Az előrehaladott életkor önmagában nem jelentett ellenjavallatot a jó állapotú, 60 évesnél idősebb betegek agresszív kezelésekor.
Klinikai Onkológia
A szervezet működésének egyik feltétele, hogy annyi sejt keletkezzen, pusztuljon el, hogy a sejt a funkcióit megfelelően el tudja látni. Úgy, hogy genetikai, örökölt vagy szerzett génhiba ne kerüljön át az utódsejtekbe! Erről gondoskodik a p53 vezette DNS-hiba-javító rendszer. Ha ez nem sikerül, akkor a hibák továbbjuthatnak a következő generációba, aminek olyan következményei lehetnek, mint a génszintű szabályozás instabillá válása, a tumorkialakulás rizikójának növekedése. A p53-nak az a feladata, hogy szükség esetén aktiválja a hibajavítókat és amennyiben ez csődöt mond, akkor az apoptózis mechanizmusát. Normális körülmények esetén ezért kulcsszereplő a p53. Azonban a p53-nak is lehetnek hibái, különböző mutációk, amelyekről feltételezték, hogy terápiás célpontok lehetnek, de ezt klinikai szinten egyelőre még nem sikerült igazolni.
Klinikai Onkológia
A hasnyálmirigyrák jelentős egészségügyi probléma. A betegségben szenvedők száma világszerte növekszik, a daganat prognózisa ugyanakkor rendkívül kedvezőtlen. Hatékony szűrőmódszer nem áll rendelkezésre, a diagnózis pillanatában csupán a betegek kis hányada alkalmas sebészi kezelésre. A betegség ellátása továbbra is nagy kihívást jelent. Potenciálisan reszekábilis daganat esetén a neoadjuváns kezelés alkalmas lehet a tumor megkisebbítésére. Az adjuváns kemoterápia alkalmazása meghosszabbítja a betegek túlélését, ezzel szemben a radiokemoterápia értéke vitatott. Előrehaladott betegség esetén a gemcitabin jelenti a kezelés alapját. Számos hagyományos és újabb célzott szert próbáltak gemcitabinnel kombinációban, egyelőre csupán az erlotinib hozzáadása jelentett kisfokú előnyt a standard kezeléshez képest. A betegséggel összefüggő molekuláris genetikai eltérések és jelentőségük megismerése intenzív kutatás tárgya. A közelmúltban igazolták azt, hogy a FOLFIRINOX kezelés szelektált betegcsoportban hatékonyabb lehet a gemcitabin kemoterápiánál. A betegek életminősége igen fontos szempont az előrehaladott stádiumú betegség ellátása során. A CA 19-9 prognosztikai és prediktív értéke egyaránt jelentős, emellett hasznos segítséget nyújthat a kezelésre adott válasz értékelésében. A betegek megfelelő szelekciójához nagy segítséget nyújthatnak olyan további biomarkerek, amelyek előre jelzik, hogy melyik betegnek származhat előnye az alkalmazott kezelésből.
1.
2.
3.
4.
1.
2.
3.
4.
5.
HOZZÁSZÓLÁSOK
0 hozzászólás