Ideggyógyászati Szemle Proceedings

Komplex hatásmechanizmusú gyógyszerjelölt molekula fejlesztése krónikus neuropathiás fájdalom kezelésére

HELYES Zsuzsanna1, HORVÁTH Ádám István1, SZENTES Nikolett1, MÁTYUS Péter2

2022. JÚNIUS 16.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings - 2022;7(1)

Bevezetés: A krónikus neuropathiás fájdalom oka gyakran traumás idegkárosodás, arthritis, osteoarthritis; kezelése a rendelkezésre álló eszközökkel nem megoldott, szükség van új hatásmechanizmusú fájdalomcsillapítók kifejlesztésére. Az SZV 1287 [3-(4,5-difenil-1,3-oxazol-2-il) propanal oxim] munkacsoportunk által szabadalmaztatott szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz- (SSAO) gátló, valamint tranziens receptor potenciál ankyrin 1 (TRPA1) és vanilloid 1 (TRPV1) kettős antagonista, amiből savi pH-n ciklooxigenáz-gátló oxaprozin keletkezik. Preklinikai hatástani vizsgálataink során neuropathiás mechanizmusú fájdalommodellekben vizsgáltuk az SZV 1287 hatásait a klinikai vizsgálatokra tervezett enteroszolvens kapszulával az intraperitonealis adással összehasonlítva.

Módszerek: A traumás mononeuropathiát a n. ischiadicus részleges lekötésével, a krónikus ízületi gyulladást Komplett Freud Adjuvánssal (CFA, aktív immunizáció) és arthrytogen K/BxN szérummal (intraperitonealis passzív transzfer), az osteoarthritist monojód-acetáttal (térdízületbe) váltottuk ki. A mechanonociceptiv küszöböt dinamikus plantaris eszteziométerrel, a lábtérfogatot pletizmométerrel, a szövettani károsodást pontozással, az ízületi funkciót rácson kapaszkodással, a neutrophil mieloperoxidáz- (MPO) aktivitást lumineszcens, a vascularis permeabilitásfokozódást fluoreszcens képalkotással vizsgáltuk. Az SZV 1287 (20 mg/kg intraperitonealis, 50–100 mg/kg per os) hatásait egyszeri és ismételt adás után is vizsgáltuk.

Eredmények: Az SZV 1287 egyszeri intraperitonealis, és per os adás után is szignifikánsan, körülbelül 50%-kal csökkentette a traumás és osteo arthritises neuropathiás mechanikai hyperalgesiát és a spontán terheléscsökkenést. Az arthritises hyperalgesiát 25-50%-kal gátolta, ismételt adagolás során a bokaízületi˛duzzadást (20–50%), valamint a K/BxN modellben a plazmafehérje-extravazációt és az MPO-aktivitást, a CFA-okozta szövettani károsodást (synovialis duzzadás, sejtes infiltráció, porcpusztulás) is csökkentette.

Következtetés: Bizonyítottuk, hogy az SSAO-gátlás analgetikus hatást eredményez krónikus traumás és arthritises/osteoarthritises neuropathiás mechanizmusú fájdalomállapotokban. Gyógyszerfejlesztési szempontból az SSAO-gátlás hatékony terápiás célpont, az SZV 1287 ígéretes fájdalomcsillapító vezérmolekula.

Támogatás: GINOP-2.2.1-15-2016-00020,NAP 2017-1.2.1-NKP-2017-00002, EFOP-3.6.2-16-2017-00008.

AFFILIÁCIÓK

  1. Pécsi Tudományegyetem, Szentágothai Kutatóközpont & Általános Orvosi Kar, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet, Pécs
  2. Semmelweis Egyetem, Egészségügyi Közszolgálati Kar, Digitális Egészségtudományi Intézet, Budapest

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

A Magyar Neurológiai Társaság 38. Kongresszusa

Az absztraktfüzet teljes tartalma összefűzött formában érhető el ezen a linken.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

A krónikus fájdalom legfrissebb osztályozása

SZOK Délia

A fájdalom definíció szerint egy kellemetlen szenzoros és emocionális tapasztalat, ami szöveti károsodáshoz köthető. A krónikus fájdalom (KF) 3 hónapnál hosszabb ideig fennálló vagy visszatérő fájdalmat jelent, ami a test bármely részén jelentkezhet. A WHO 2019-ben jelentette meg a Betegségek Nemzetközi Osztályozása (International Classification of Diseases-11) új kiadását, amelybe most először került bele a KF, mint önálló entitás. A KF a népesség magas arányát, mintegy 20%-át érinti. Az USA-ban többen szenvednek KF-tól, mint malignus tumortól, szívbetegségtől és cukorbetegségtől együttvéve. Egy 2016-os átfogó tanulmány (The Global Burden of Disease Study) megerősítette, hogy a KF és a fájdalomhoz társult betegségek első helyen állnak az egészségkárosodáshoz vezető állapotok között. A KF patomechanizmusát tekintve lehet neuropathiás, nociceptiv vagy nociplasztikus fájdalom. A neuropathiás fájdalom a szomatoszenzoros idegrendszer károsodása vagy betegsége következtében jön létre. A Nemzetközi Fájdalom Társaság (International Association for the Study of Pain) legfrissebb, 2019-ben publikált osztályozása alapján megkülönböztetünk elsődleges és másodlagos KF-szindrómákat.

Krónikus elsődleges fájdalomszindrómák:

Definíció szerint az elsődleges KF a test egy vagy több anatómiai régiójának 3 hónapon át folyamatosan fennálló vagy visszatérő fájdalma, ami szignifikáns érzelmi kimerültséggel vagy funkcionális egészségkárosodással jár. Ebbe a csoportba tartoznak:

krónikus kiterjedt fájdalom (például fibromyalgia),

komplex regionális fájdalomszindróma (CRPS I-es és II-es típusa),

krónikus elsődleges fejfájás vagy arcfájdalom (például krónikus migrén),

krónikus elsődleges visceralis fájdalom (például irritábilis bél szindróma),

krónikus elsődleges musculoskeletalis fájdalom (például nem specifikus derékfájdalom).

Krónikus másodlagos fájdalomszindrómák:
Ide sorolható egy adott alapbetegség miatt kialakult KF, mint tünet. Ilyen esetekben a fájdalom, mint az alapbetegség kiegészítő diagnózisa szerepeltethető. Olyan eset is lehetséges, hogy a fájdalmat kiváltó betegség már nem áll fenn, de a másodlagos (szimptómás) KF továbbra is jelen van. A másodlagos KF típusai:

malignus tumorhoz társuló krónikus fájdalom,

krónikus posztoperatív vagy poszttraumás fájdalom,

krónikus neuropathiás fájdalom (a perifériás vagy a centrális szomatoszenzoros idegrendszer károsodása vagy betegsége következtében alakul ki),

krónikus másodlagos fejfájás vagy arcfájdalom,

krónikus másodlagos visceralis fájdalom,

krónikus másodlagos musculoskeletalis fájdalom.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

A Covid-19 következtében kialakuló agyi gyulladásos folyamatok mechanizmusai

DÉNES Ádám

Az absztrakt nem elérhető.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

EEG-alapú agyi funkcionális konnektivitásvizsgálat epilepsziákban

DÖMÖTÖR Johanna, CLEMENS Béla

Bevezetés: A neurológiában a tisztázatlan kérdések megválaszolásához új megközelítésre van szükség, melyre az agyi hálózatok vizsgálata nyújt lehetőséget. Epilepsziákban az epileptogenesis, a rohamok megjelenése és megszűnése, a műtéti eredmény előrejelzése, az epilepszia gyógyulása olyan nyitott kérdések, melyek megértésében segítségünkre lehet a hálózatelemzés.

Módszerek: Az agyi hálózatok vizsgálatának számos módja van, egyik az EEG-adatokból számított funkcionális konnektivitás (EEGfC) elemzése interictalis állapotban. Munkacsoportunk LORETA adatokból képzett adatsorok között számított Pearson-korreláció segítségével állapított meg összefüggést mindkét féltekében, minden (n = 23) ROI és az összes többi ROI között, az 1-25 Hz frekvenciatartományban. E vizsgálatok közül kettőt mutatok be. 1. vizsgálat: A fokális rohamok másodlagos generalizációra való hajlamának vizsgálata 131 kezeletlen és kezelt fokális epilepsziás betegen. Hat betegcsoport: egyszerű parciális rohamok (sp); egyszerű parciális és másodlagosan generalizálódó rohamok (spsg); komplex parciális rohamok (cps); komplex parciális és másodlagosan generalizálódó rohamok (cpssg); másodlagosan generalizálódó rohamok (sg). Az sp és cp csoport összevonásával képzett csoport (spcp). Az EEGfC elemzése a fenti módszerrel 25 keskeny frekvenciasávban. EEGfC-különbségeket részben néhány meghatározott frekvencián (spsg>sp, 15-21 Hz; cpsg> cp, 20 Hz), részben szélesebb frekvenciasávokban találtunk (sg >spcp, 2-21 és 23 Hz ).

Eredmények: fokozott kapcsoltság áll fenn a motoros cortex és több non-motor area között secunder generalizált rohamok esetén.

Következtetés: A fokális rohamok szekunder generalizációra való hajlama feltehetően összefüggésbe hozható az erőteljesebb corticocorticalis elektromos összekapcsoltsággal. 2. vizsgálat: Valproát- (VPA) kezelés hatása az EEG funkcionális konnektivitásra (EEGfC) sikeresen kezelt idiopathiás generalizált epilepsziás betegekben (IGE). Egyrészt 26 IGE-beteg EEG funkcionális konnektivitását hasonlítottuk össze normál kontrollcsoportéval. Másrészt a betegcsoportot összehasonlítottuk kezeletlen állapotban és 90 napos, sikeres VPA-kezelés után.

Eredmények: A kezeletlen IGE-csoportban a normál kontrollcsoporttal összehasonlítva fokozott konnektivitást találtunk a delta és a theta sávban, és csökkent konnektivitást az alfa sávban. A VPA-kezelés hatására az EEGfC a normálishoz közelített a delta, theta és alfa sávban.

Következtetés: a VPA-kezelés mérsékli az EEGfC-különbségeket beteg és egészséges személyek között, azaz EEG-normalizáló hatású.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

Az immunmoduláns kezelések választásának szempontjai sclerosis multiplexben

RÁCZ Csilla, CSABALIK Richárd, ÁROKSZÁLLÁSI Tamás, CSÉPÁNY Tünde

Bevezetés: Az elmúlt évtizedekben számos olyan immunmoduláns, illetve immunszuppresszív készítményt törzskönyveztek sclerosis multiplex (SM) kezelésére, amelyek megváltoztathatják az SM hosszú távú kimenetelét. Jelenleg relapszáló-remittáló (RR), primer progresszív (PP) és szekunder progresszív (SP) kórformák kezelése lehetséges. A RR kórforma esetén alkalmazható terápiás paletta a legszínesebb, ami olykor jelentősen megnehezíti a terápiás döntést.

Módszerek: A mielőbbi, nemzetközileg is egységes definitív diagnózis felállítása a McDonald-féle kritériumrendszernek köszönhető. A betegség aktivitása, a rokkantság mértéke rutin klinikai és MRI-paraméterekkel, funkcionális tesztek segítségével követhető.

Eredmények: A diagnózis mielőbbi felállításával lehetővé válik az immunmoduláns kezelés korai bevezetése, ami csökkenti a gyulladást, a neurodegenerációs elváltozásokat, kitolhatja az SP-fázis és a rokkantság megjelenését, hosszabb túlélést biztosíthat. A gyógyszeres kezelés célja az inaktvitás – azaz a NEDA (No Evidence of Disease Activity) állapot – elérése. A relapszáló-remittáló SM kezelésének vezető irányvonala, az eszkalációs kezelés fokozatosan fejlődött a bővülő gyógyszerek megjelenésével. Átlagos betegségaktivitás esetén a legkevesebb mellékhatással rendelkező készítményt választjuk, és a kezelésre adott szuboptimális válasz esetén hatékonyabb, de általában toxikusabb készítményre váltunk. Fokozott betegségaktivitás, rosszabb kórjóslat során az indukciós kezelés stratégiája fontolható meg. Az igen hatékony kezeléssel általában már kezdettől a NEDA gyorsan elérhető. Az új típusú, immunrekonstitúciós kezelés (IRT) a gyógyszermentes, aktivitásmentes állapot elérését célozza. Rövid ideig, pár napig adagolt ciklusban az immunrendszer depletióját okozza, a repopuláció során újonnan keletkező immunsejtek nem, vagy lényegesen kisebb autoimmun aktivitással bírnak. A hatékonyabb immunszuppressziós kezelésekkel összefüggő nemkívánatos események (például opportunista fertőzések és másodlagos rosszindulatú daganatok) kockázatát a hatékonyság mellett folyamatosan mérlegelni kell.

Következtetés: Az SM jelenleg is gyógyíthatatlan betegség, nincs gyógyszer, amely tökéletesen kivédi vagy visszafordítja a progresszív neurológiai rosszabbodást. Napjainkban a több mint egy tucat gyógyszerből a választás egyéni, a betegség és a beteg tulajdonságai alapján személyre szabott. Némi iránymutatást a jövőben a celluláris és molekuláris biomarker-vizsgálatok további eredményeitől várhatunk.

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Ideggyógyászati Szemle

[Herpes zoster-fertőzést követő, tévesen neuropathiás fájdalomnak diagnosztizált axillaris mononeuropathia]

GÜL Sinem Sidika, AKARSU Oguz Emel

[A herpes zoster (HZ) -fertőzést követő végtagbénulás a HZ-fertőzés ritka szövődménye, ami általában a HZ-fertőzés eredményeképpen kialakuló mononeuropathia következménye. A 77 éves férfi beteg panaszai a jobb karján jelentkező fájdalommal kezdődtek, majd négy nap elteltével viszkető, vörös laesiók jelentkeztek ugyanazon a területen. Egy héttel később a beteg jobb karjának gyengeségéről számolt be. A fizikális vizsgálat és az elektro­miográfia izolált axillaris mononeuropathiát igazolt. Ismertetjük a HZ-fertőzés ritka szövődményeképpen kialakuló, különös figyelmet érdemlő axillaris mononeuropathia esetét.]

LAM KID

Fájdalomcsillapítás neurológusszemmel

KOMOLY Sámuel

A fájdalom eredete szerint anatómiailag lehet nociceptív (szomatikus, visceralis), vagy neuropathiás, azaz a szomatoszenzoros rendszer károsodásának vagy betegségének közvetlen következménye. A legutóbbi évek epidemiológiai kutatásai szerint a krónikus neuropathiás fájdalom a lakosság 7-8%-át érinti. A neuropathiás fájdalom diagnózisa műszeres vizsgálatok nélkül felállítható, ebben a minden orvos által könnyen alkalmazható, validált tesztek segítenek. A neuropathiás fájdalom az életminőség jelentős rosszabbodásával jár, kezelésében a hagyományos fájdalomcsillapítók hatása elégtelen, tehát fontos azoknak a kezelési eljárásoknak, gyógyszereknek az ismerete, amelyek bizonyítottan hatékonyak a neuropathiás fájdalom enyhítésére.

Ideggyógyászati Szemle

[Cerebralis vasomotoros reakciókészség fibromyalgiában szenvedő betegek esetén és annak összefüggése a központi neuropathiás fájdalommal]

GULER Sibel, KURTOGLU S. Hakan, KEHAYA Sezgin, PAMUK Nuri, CELIK Yahya

[Háttér - Az agyi vasomotoros reakciókészség folyamatát, mely lényegében a cerebralis érrendszer oxigénhiányra adott válasza, nem pontosan értjük még fibromyalgában (FM) szenvedő betegeknél. Ez a tanulmány a légzésvisszatartásos index (BHI) cerebrovascularis reakciókészségre gyakorolt hatása közti különbséget vizsgálja fibromyalgiás és normálkontrollcsoport között. Módszertan - A vizsgálatba 40 FM-beteget és 40 egészséges alanyt vontak be. A cerebrovascularis reakciókészséget a BHI segítségével értékelték, ami egy kíméletes, jól tolerált, valós idejű, megismételhető szűrési módszer az agyi hemodinamika tanulmányozására. Az ultrahang besugárzási mélysége és a bazális sebesség szimmetrikusnak bizonyultak és szignifikáns különbség nem volt köztük a két csoportban (p>0,05). Minden beteg kitöltötte az Átfogó Fibro - myalgia Értékelő Kérdőívet (Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire, FIQR), Kórházi Szorongás és Depresszió Skálát (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) és az SCL-90-R tüneti listájának szomatizációs alskáláját. Eredmények - A BHI értéke FM-betegeknél 0,30 és 2,20 (középérték 1,11±0,45) között, és a kontrollcsoportban 1,10 és 2,80 (középérték 1,90±0,35) között volt (p<0,001). A betegség időtartama és a jobb BHIátlag-, illetve bal BHIátlag-értékek fordított korrelációt mutattak (r=-0,877; p<0,001, r=-0,842; p<0,001, reskeptíve). Ahogyan a fájdalom- és fáradtságértékek emelkedtek, úgy csökkentek a jobb BHIátlag-, illetve bal BHIátlag-értékek (r=-0,431; p=0,005, r=-0,544; p<0,001, r=-0,341; p=0,031, r=-0,644; p<0,001, respektíve). Következtetések - A BHI-értékek arra világítottak rá, hogy a cerebrovascularis reakciókészség az FM-betegekben az egészségesekhez viszonyítva csökkenést mutat. Ahogyan a betegség időtartama és súlyossága nőtt, úgy csökkent a BHI értéke. A cerebrovascularis reakciókészség FM-betegekben csökkent és ezt a jelenséget rendellenességként kell számon tartani. Ezenfelül, a központi neuropathiás fájdalomért felelős folyamatok eredményének is lehet ez a kimenetele.]

LAM Extra Háziorvosoknak

A neuropathiás fájdalom holisztikus megközelítése

KISS Gábor

A neuropathiás fájdalom a perifériás vagy a központi idegrendszer primer károsodásának vagy funkciózavarának következtében kialakult krónikus fájdalom. Ez a kínzó állapot sok szenvedést okoz a betegeknek, rontja életminőségüket és jelentős költségekkel jár. A krónikus neuropathiás fájdalmat gyakran aluldiagnosztizálják és tévesen kezelik. Ennek magyarázata a háttérben álló komplex patomechanizmus, a változékony tünetek, a diagnosztikus nehézségek és az eltérő kezelési mód. Ritkán ismerik fel a társuló szorongást, depressziót és alvászavart. A diagnosztikus nehézségeken túl általában az alkalmazott kezelés is elégtelen. A helytelenül, de gyakran rendelt nem szteroid gyulladáscsökkentők általában hatástalanok. Kétségtelen azonban, hogy a bizonyítékokon alapuló szerek adásával - duloxetin és pregabalin - sem érhető el mindig teljes fájdalommentesség. A diagnosztikus és terápiás nehézségekhez az orvosképzés hiányosságai is hozzájárulnak. A nyugati világban a cukorbetegség a polyneuropathia leggyakoribb oka. A fájdalmas diabeteses neuropathia a legintenzívebben tanulmányozott neuropathiás fájdalom. A legtöbb randomizált vizsgálatból származó evidencia a diabeteses neuropathiával kapcsolatos. A diabeteses neuropathia által okozott fájdalmak tüneti kezelésében ugyanazokat a szereket használjuk, mint a neuropathiás fájdalom más eseteiben. A kóroki kezelés a szénhidrát-anyagcsere lehető legjobb beállításán alapul. A jövő a kombinációs - kóroki és tüneti - kezelésé lehet, de ennek igazolására további vizsgálatok szükségesek.

Ideggyógyászati Szemle

A neuropathiás fájdalom gyógyszeres kezelése a legutóbbi ajánlások tükrében

KISS Gábor

A neuropathiás fájdalom a fájdalmak speciális fajtája. Kialakulása és kezelése gyökeresen különbözik más fájdalmakétól. A közel tíz éve elsőként megjelent és általánosan elfogadott terápiás útmutatók triciklusos antidep­resszívumokat, antikonvulzívumokat, opioidokat javasoltak a neuropathiás fájdalom kezelésére. A jelen összefoglaló az elmúlt öt évben megjelent nagy nemzetközi és nemzeti útmutatók javaslatait ismerteti és elemzi. A legerősebb ajánlásokat valamennyi útmutatóban az amitriptylin, a duloxetin, a gabapentin és a pregabalin kapja. A felsoroltak közül a pregabalin szerepel valamennyi kezelési javaslatban az elsőként választandó szerek között. Az opioidok második, illetve harmadik vonalbeli szerek. Megállapítható, hogy nincs jelentős változás a korábbi évek útmutatóihoz vi­szonyítva. Továbbra sincs az egyes szerek hatékonyságát összehasonlító, illetve a kombinációk hatásosságát feltáró megfelelő számú és minőségű vizsgálat.