Ideggyógyászati Szemle Proceedings

Komplex hatásmechanizmusú gyógyszerjelölt molekula fejlesztése krónikus neuropathiás fájdalom kezelésére

HELYES Zsuzsanna1, HORVÁTH Ádám István1, SZENTES Nikolett1, MÁTYUS Péter2

2022. JÚNIUS 16.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings - 2022;7(1)

Bevezetés: A krónikus neuropathiás fájdalom oka gyakran traumás idegkárosodás, arthritis, osteoarthritis; kezelése a rendelkezésre álló eszközökkel nem megoldott, szükség van új hatásmechanizmusú fájdalomcsillapítók kifejlesztésére. Az SZV 1287 [3-(4,5-difenil-1,3-oxazol-2-il) propanal oxim] munkacsoportunk által szabadalmaztatott szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz- (SSAO) gátló, valamint tranziens receptor potenciál ankyrin 1 (TRPA1) és vanilloid 1 (TRPV1) kettős antagonista, amiből savi pH-n ciklooxigenáz-gátló oxaprozin keletkezik. Preklinikai hatástani vizsgálataink során neuropathiás mechanizmusú fájdalommodellekben vizsgáltuk az SZV 1287 hatásait a klinikai vizsgálatokra tervezett enteroszolvens kapszulával az intraperitonealis adással összehasonlítva.

Módszerek: A traumás mononeuropathiát a n. ischiadicus részleges lekötésével, a krónikus ízületi gyulladást Komplett Freud Adjuvánssal (CFA, aktív immunizáció) és arthrytogen K/BxN szérummal (intraperitonealis passzív transzfer), az osteoarthritist monojód-acetáttal (térdízületbe) váltottuk ki. A mechanonociceptiv küszöböt dinamikus plantaris eszteziométerrel, a lábtérfogatot pletizmométerrel, a szövettani károsodást pontozással, az ízületi funkciót rácson kapaszkodással, a neutrophil mieloperoxidáz- (MPO) aktivitást lumineszcens, a vascularis permeabilitásfokozódást fluoreszcens képalkotással vizsgáltuk. Az SZV 1287 (20 mg/kg intraperitonealis, 50–100 mg/kg per os) hatásait egyszeri és ismételt adás után is vizsgáltuk.

Eredmények: Az SZV 1287 egyszeri intraperitonealis, és per os adás után is szignifikánsan, körülbelül 50%-kal csökkentette a traumás és osteo arthritises neuropathiás mechanikai hyperalgesiát és a spontán terheléscsökkenést. Az arthritises hyperalgesiát 25-50%-kal gátolta, ismételt adagolás során a bokaízületi˛duzzadást (20–50%), valamint a K/BxN modellben a plazmafehérje-extravazációt és az MPO-aktivitást, a CFA-okozta szövettani károsodást (synovialis duzzadás, sejtes infiltráció, porcpusztulás) is csökkentette.

Következtetés: Bizonyítottuk, hogy az SSAO-gátlás analgetikus hatást eredményez krónikus traumás és arthritises/osteoarthritises neuropathiás mechanizmusú fájdalomállapotokban. Gyógyszerfejlesztési szempontból az SSAO-gátlás hatékony terápiás célpont, az SZV 1287 ígéretes fájdalomcsillapító vezérmolekula.

Támogatás: GINOP-2.2.1-15-2016-00020,NAP 2017-1.2.1-NKP-2017-00002, EFOP-3.6.2-16-2017-00008.

AFFILIÁCIÓK

  1. Pécsi Tudományegyetem, Szentágothai Kutatóközpont & Általános Orvosi Kar, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet, Pécs
  2. Semmelweis Egyetem, Egészségügyi Közszolgálati Kar, Digitális Egészségtudományi Intézet, Budapest

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

A Magyar Neurológiai Társaság 38. Kongresszusa

Az absztraktfüzet teljes tartalma összefűzött formában érhető el ezen a linken.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

A krónikus fájdalom legfrissebb osztályozása

SZOK Délia

A fájdalom definíció szerint egy kellemetlen szenzoros és emocionális tapasztalat, ami szöveti károsodáshoz köthető. A krónikus fájdalom (KF) 3 hónapnál hosszabb ideig fennálló vagy visszatérő fájdalmat jelent, ami a test bármely részén jelentkezhet. A WHO 2019-ben jelentette meg a Betegségek Nemzetközi Osztályozása (International Classification of Diseases-11) új kiadását, amelybe most először került bele a KF, mint önálló entitás. A KF a népesség magas arányát, mintegy 20%-át érinti. Az USA-ban többen szenvednek KF-tól, mint malignus tumortól, szívbetegségtől és cukorbetegségtől együttvéve. Egy 2016-os átfogó tanulmány (The Global Burden of Disease Study) megerősítette, hogy a KF és a fájdalomhoz társult betegségek első helyen állnak az egészségkárosodáshoz vezető állapotok között. A KF patomechanizmusát tekintve lehet neuropathiás, nociceptiv vagy nociplasztikus fájdalom. A neuropathiás fájdalom a szomatoszenzoros idegrendszer károsodása vagy betegsége következtében jön létre. A Nemzetközi Fájdalom Társaság (International Association for the Study of Pain) legfrissebb, 2019-ben publikált osztályozása alapján megkülönböztetünk elsődleges és másodlagos KF-szindrómákat.

Krónikus elsődleges fájdalomszindrómák:

Definíció szerint az elsődleges KF a test egy vagy több anatómiai régiójának 3 hónapon át folyamatosan fennálló vagy visszatérő fájdalma, ami szignifikáns érzelmi kimerültséggel vagy funkcionális egészségkárosodással jár. Ebbe a csoportba tartoznak:

krónikus kiterjedt fájdalom (például fibromyalgia),

komplex regionális fájdalomszindróma (CRPS I-es és II-es típusa),

krónikus elsődleges fejfájás vagy arcfájdalom (például krónikus migrén),

krónikus elsődleges visceralis fájdalom (például irritábilis bél szindróma),

krónikus elsődleges musculoskeletalis fájdalom (például nem specifikus derékfájdalom).

Krónikus másodlagos fájdalomszindrómák:
Ide sorolható egy adott alapbetegség miatt kialakult KF, mint tünet. Ilyen esetekben a fájdalom, mint az alapbetegség kiegészítő diagnózisa szerepeltethető. Olyan eset is lehetséges, hogy a fájdalmat kiváltó betegség már nem áll fenn, de a másodlagos (szimptómás) KF továbbra is jelen van. A másodlagos KF típusai:

malignus tumorhoz társuló krónikus fájdalom,

krónikus posztoperatív vagy poszttraumás fájdalom,

krónikus neuropathiás fájdalom (a perifériás vagy a centrális szomatoszenzoros idegrendszer károsodása vagy betegsége következtében alakul ki),

krónikus másodlagos fejfájás vagy arcfájdalom,

krónikus másodlagos visceralis fájdalom,

krónikus másodlagos musculoskeletalis fájdalom.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

Az immunmoduláns kezelések választásának szempontjai sclerosis multiplexben

RÁCZ Csilla, CSABALIK Richárd, ÁROKSZÁLLÁSI Tamás, CSÉPÁNY Tünde

Bevezetés: Az elmúlt évtizedekben számos olyan immunmoduláns, illetve immunszuppresszív készítményt törzskönyveztek sclerosis multiplex (SM) kezelésére, amelyek megváltoztathatják az SM hosszú távú kimenetelét. Jelenleg relapszáló-remittáló (RR), primer progresszív (PP) és szekunder progresszív (SP) kórformák kezelése lehetséges. A RR kórforma esetén alkalmazható terápiás paletta a legszínesebb, ami olykor jelentősen megnehezíti a terápiás döntést.

Módszerek: A mielőbbi, nemzetközileg is egységes definitív diagnózis felállítása a McDonald-féle kritériumrendszernek köszönhető. A betegség aktivitása, a rokkantság mértéke rutin klinikai és MRI-paraméterekkel, funkcionális tesztek segítségével követhető.

Eredmények: A diagnózis mielőbbi felállításával lehetővé válik az immunmoduláns kezelés korai bevezetése, ami csökkenti a gyulladást, a neurodegenerációs elváltozásokat, kitolhatja az SP-fázis és a rokkantság megjelenését, hosszabb túlélést biztosíthat. A gyógyszeres kezelés célja az inaktvitás – azaz a NEDA (No Evidence of Disease Activity) állapot – elérése. A relapszáló-remittáló SM kezelésének vezető irányvonala, az eszkalációs kezelés fokozatosan fejlődött a bővülő gyógyszerek megjelenésével. Átlagos betegségaktivitás esetén a legkevesebb mellékhatással rendelkező készítményt választjuk, és a kezelésre adott szuboptimális válasz esetén hatékonyabb, de általában toxikusabb készítményre váltunk. Fokozott betegségaktivitás, rosszabb kórjóslat során az indukciós kezelés stratégiája fontolható meg. Az igen hatékony kezeléssel általában már kezdettől a NEDA gyorsan elérhető. Az új típusú, immunrekonstitúciós kezelés (IRT) a gyógyszermentes, aktivitásmentes állapot elérését célozza. Rövid ideig, pár napig adagolt ciklusban az immunrendszer depletióját okozza, a repopuláció során újonnan keletkező immunsejtek nem, vagy lényegesen kisebb autoimmun aktivitással bírnak. A hatékonyabb immunszuppressziós kezelésekkel összefüggő nemkívánatos események (például opportunista fertőzések és másodlagos rosszindulatú daganatok) kockázatát a hatékonyság mellett folyamatosan mérlegelni kell.

Következtetés: Az SM jelenleg is gyógyíthatatlan betegség, nincs gyógyszer, amely tökéletesen kivédi vagy visszafordítja a progresszív neurológiai rosszabbodást. Napjainkban a több mint egy tucat gyógyszerből a választás egyéni, a betegség és a beteg tulajdonságai alapján személyre szabott. Némi iránymutatást a jövőben a celluláris és molekuláris biomarker-vizsgálatok további eredményeitől várhatunk.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

EEG-alapú agyi funkcionális konnektivitásvizsgálat epilepsziákban

DÖMÖTÖR Johanna, CLEMENS Béla

Bevezetés: A neurológiában a tisztázatlan kérdések megválaszolásához új megközelítésre van szükség, melyre az agyi hálózatok vizsgálata nyújt lehetőséget. Epilepsziákban az epileptogenesis, a rohamok megjelenése és megszűnése, a műtéti eredmény előrejelzése, az epilepszia gyógyulása olyan nyitott kérdések, melyek megértésében segítségünkre lehet a hálózatelemzés.

Módszerek: Az agyi hálózatok vizsgálatának számos módja van, egyik az EEG-adatokból számított funkcionális konnektivitás (EEGfC) elemzése interictalis állapotban. Munkacsoportunk LORETA adatokból képzett adatsorok között számított Pearson-korreláció segítségével állapított meg összefüggést mindkét féltekében, minden (n = 23) ROI és az összes többi ROI között, az 1-25 Hz frekvenciatartományban. E vizsgálatok közül kettőt mutatok be. 1. vizsgálat: A fokális rohamok másodlagos generalizációra való hajlamának vizsgálata 131 kezeletlen és kezelt fokális epilepsziás betegen. Hat betegcsoport: egyszerű parciális rohamok (sp); egyszerű parciális és másodlagosan generalizálódó rohamok (spsg); komplex parciális rohamok (cps); komplex parciális és másodlagosan generalizálódó rohamok (cpssg); másodlagosan generalizálódó rohamok (sg). Az sp és cp csoport összevonásával képzett csoport (spcp). Az EEGfC elemzése a fenti módszerrel 25 keskeny frekvenciasávban. EEGfC-különbségeket részben néhány meghatározott frekvencián (spsg>sp, 15-21 Hz; cpsg> cp, 20 Hz), részben szélesebb frekvenciasávokban találtunk (sg >spcp, 2-21 és 23 Hz ).

Eredmények: fokozott kapcsoltság áll fenn a motoros cortex és több non-motor area között secunder generalizált rohamok esetén.

Következtetés: A fokális rohamok szekunder generalizációra való hajlama feltehetően összefüggésbe hozható az erőteljesebb corticocorticalis elektromos összekapcsoltsággal. 2. vizsgálat: Valproát- (VPA) kezelés hatása az EEG funkcionális konnektivitásra (EEGfC) sikeresen kezelt idiopathiás generalizált epilepsziás betegekben (IGE). Egyrészt 26 IGE-beteg EEG funkcionális konnektivitását hasonlítottuk össze normál kontrollcsoportéval. Másrészt a betegcsoportot összehasonlítottuk kezeletlen állapotban és 90 napos, sikeres VPA-kezelés után.

Eredmények: A kezeletlen IGE-csoportban a normál kontrollcsoporttal összehasonlítva fokozott konnektivitást találtunk a delta és a theta sávban, és csökkent konnektivitást az alfa sávban. A VPA-kezelés hatására az EEGfC a normálishoz közelített a delta, theta és alfa sávban.

Következtetés: a VPA-kezelés mérsékli az EEGfC-különbségeket beteg és egészséges személyek között, azaz EEG-normalizáló hatású.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

A Covid-19 következtében kialakuló agyi gyulladásos folyamatok mechanizmusai

DÉNES Ádám

Az absztrakt nem elérhető.

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Ideggyógyászati Szemle

[Herpes zoster-fertőzést követő, tévesen neuropathiás fájdalomnak diagnosztizált axillaris mononeuropathia]

GÜL Sinem Sidika, AKARSU Oguz Emel

[A herpes zoster (HZ) -fertőzést követő végtagbénulás a HZ-fertőzés ritka szövődménye, ami általában a HZ-fertőzés eredményeképpen kialakuló mononeuropathia következménye. A 77 éves férfi beteg panaszai a jobb karján jelentkező fájdalommal kezdődtek, majd négy nap elteltével viszkető, vörös laesiók jelentkeztek ugyanazon a területen. Egy héttel később a beteg jobb karjának gyengeségéről számolt be. A fizikális vizsgálat és az elektro­miográfia izolált axillaris mononeuropathiát igazolt. Ismertetjük a HZ-fertőzés ritka szövődményeképpen kialakuló, különös figyelmet érdemlő axillaris mononeuropathia esetét.]

LAM KID

Fájdalomcsillapítás neurológusszemmel

KOMOLY Sámuel

A fájdalom eredete szerint anatómiailag lehet nociceptív (szomatikus, visceralis), vagy neuropathiás, azaz a szomatoszenzoros rendszer károsodásának vagy betegségének közvetlen következménye. A legutóbbi évek epidemiológiai kutatásai szerint a krónikus neuropathiás fájdalom a lakosság 7-8%-át érinti. A neuropathiás fájdalom diagnózisa műszeres vizsgálatok nélkül felállítható, ebben a minden orvos által könnyen alkalmazható, validált tesztek segítenek. A neuropathiás fájdalom az életminőség jelentős rosszabbodásával jár, kezelésében a hagyományos fájdalomcsillapítók hatása elégtelen, tehát fontos azoknak a kezelési eljárásoknak, gyógyszereknek az ismerete, amelyek bizonyítottan hatékonyak a neuropathiás fájdalom enyhítésére.

Ideggyógyászati Szemle

[Cerebralis vasomotoros reakciókészség fibromyalgiában szenvedő betegek esetén és annak összefüggése a központi neuropathiás fájdalommal]

GULER Sibel, KURTOGLU S. Hakan, KEHAYA Sezgin, PAMUK Nuri, CELIK Yahya

[Háttér - Az agyi vasomotoros reakciókészség folyamatát, mely lényegében a cerebralis érrendszer oxigénhiányra adott válasza, nem pontosan értjük még fibromyalgában (FM) szenvedő betegeknél. Ez a tanulmány a légzésvisszatartásos index (BHI) cerebrovascularis reakciókészségre gyakorolt hatása közti különbséget vizsgálja fibromyalgiás és normálkontrollcsoport között. Módszertan - A vizsgálatba 40 FM-beteget és 40 egészséges alanyt vontak be. A cerebrovascularis reakciókészséget a BHI segítségével értékelték, ami egy kíméletes, jól tolerált, valós idejű, megismételhető szűrési módszer az agyi hemodinamika tanulmányozására. Az ultrahang besugárzási mélysége és a bazális sebesség szimmetrikusnak bizonyultak és szignifikáns különbség nem volt köztük a két csoportban (p>0,05). Minden beteg kitöltötte az Átfogó Fibro - myalgia Értékelő Kérdőívet (Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire, FIQR), Kórházi Szorongás és Depresszió Skálát (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) és az SCL-90-R tüneti listájának szomatizációs alskáláját. Eredmények - A BHI értéke FM-betegeknél 0,30 és 2,20 (középérték 1,11±0,45) között, és a kontrollcsoportban 1,10 és 2,80 (középérték 1,90±0,35) között volt (p<0,001). A betegség időtartama és a jobb BHIátlag-, illetve bal BHIátlag-értékek fordított korrelációt mutattak (r=-0,877; p<0,001, r=-0,842; p<0,001, reskeptíve). Ahogyan a fájdalom- és fáradtságértékek emelkedtek, úgy csökkentek a jobb BHIátlag-, illetve bal BHIátlag-értékek (r=-0,431; p=0,005, r=-0,544; p<0,001, r=-0,341; p=0,031, r=-0,644; p<0,001, respektíve). Következtetések - A BHI-értékek arra világítottak rá, hogy a cerebrovascularis reakciókészség az FM-betegekben az egészségesekhez viszonyítva csökkenést mutat. Ahogyan a betegség időtartama és súlyossága nőtt, úgy csökkent a BHI értéke. A cerebrovascularis reakciókészség FM-betegekben csökkent és ezt a jelenséget rendellenességként kell számon tartani. Ezenfelül, a központi neuropathiás fájdalomért felelős folyamatok eredményének is lehet ez a kimenetele.]

LAM Extra Háziorvosoknak

A neuropathiás fájdalom holisztikus megközelítése

KISS Gábor

A neuropathiás fájdalom a perifériás vagy a központi idegrendszer primer károsodásának vagy funkciózavarának következtében kialakult krónikus fájdalom. Ez a kínzó állapot sok szenvedést okoz a betegeknek, rontja életminőségüket és jelentős költségekkel jár. A krónikus neuropathiás fájdalmat gyakran aluldiagnosztizálják és tévesen kezelik. Ennek magyarázata a háttérben álló komplex patomechanizmus, a változékony tünetek, a diagnosztikus nehézségek és az eltérő kezelési mód. Ritkán ismerik fel a társuló szorongást, depressziót és alvászavart. A diagnosztikus nehézségeken túl általában az alkalmazott kezelés is elégtelen. A helytelenül, de gyakran rendelt nem szteroid gyulladáscsökkentők általában hatástalanok. Kétségtelen azonban, hogy a bizonyítékokon alapuló szerek adásával - duloxetin és pregabalin - sem érhető el mindig teljes fájdalommentesség. A diagnosztikus és terápiás nehézségekhez az orvosképzés hiányosságai is hozzájárulnak. A nyugati világban a cukorbetegség a polyneuropathia leggyakoribb oka. A fájdalmas diabeteses neuropathia a legintenzívebben tanulmányozott neuropathiás fájdalom. A legtöbb randomizált vizsgálatból származó evidencia a diabeteses neuropathiával kapcsolatos. A diabeteses neuropathia által okozott fájdalmak tüneti kezelésében ugyanazokat a szereket használjuk, mint a neuropathiás fájdalom más eseteiben. A kóroki kezelés a szénhidrát-anyagcsere lehető legjobb beállításán alapul. A jövő a kombinációs - kóroki és tüneti - kezelésé lehet, de ennek igazolására további vizsgálatok szükségesek.

Ideggyógyászati Szemle

A neuropathiás fájdalom gyógyszeres kezelése a legutóbbi ajánlások tükrében

KISS Gábor

A neuropathiás fájdalom a fájdalmak speciális fajtája. Kialakulása és kezelése gyökeresen különbözik más fájdalmakétól. A közel tíz éve elsőként megjelent és általánosan elfogadott terápiás útmutatók triciklusos antidep­resszívumokat, antikonvulzívumokat, opioidokat javasoltak a neuropathiás fájdalom kezelésére. A jelen összefoglaló az elmúlt öt évben megjelent nagy nemzetközi és nemzeti útmutatók javaslatait ismerteti és elemzi. A legerősebb ajánlásokat valamennyi útmutatóban az amitriptylin, a duloxetin, a gabapentin és a pregabalin kapja. A felsoroltak közül a pregabalin szerepel valamennyi kezelési javaslatban az elsőként választandó szerek között. Az opioidok második, illetve harmadik vonalbeli szerek. Megállapítható, hogy nincs jelentős változás a korábbi évek útmutatóihoz vi­szonyítva. Továbbra sincs az egyes szerek hatékonyságát összehasonlító, illetve a kombinációk hatásosságát feltáró megfelelő számú és minőségű vizsgálat.