A spondylarthritisek (SpA-k) patogenezisének központi helyszíne a számtalan kisebb-nagyobb enthesis, ahol mechanikai stressz és szisztémás IL23-túltermelődés következtében aktiválódnak az enthesis szövetéhez kötött speciális, Th17 fenotípusú rezidens T-sejtek. A szisztémás IL23 fő forrása a vastagbél, a betegség fő genetikai kóroki tényezője, a HLA-B27 molekula pedig a szintézisének végső lépései során fellépő kóros sejtélettani reakció révén váltja ki macrophagokban az IL23 túltermelődését. Az enthesisekben aktiválódó sejtek Th1-citokinek, így TNF-alfa, termelődése révén gyulladást és csontreszorpciót, a Th17-citokinek szintén gyulladást, valamint csontképződést okoznak. A folyamat tartós fennmaradása vezet az SpA-k minden musculoskeletalis és extraskeletalis manifesztációjához, és a fenti kettős citokinút adhat magyarázatot a gyulladás és csontképződés aktivitásának elkülönülésére és eltérő terápiás befolyásolhatóságára. Régóta ismert tapasztalati tény, hogy míg a rheumatoid arthritis (RA) leggyakrabban a mobilis, synovialis hártyával borított ízületeket érinti, az SpA-k a feszes, nagy nyíróerőknek kitett, gyakran rostos porcot is tartalmazó ízületeket (sacroiliacalis, acromyoclavicularis, sternoclavicularis ízületek, gerinc kisízületei) és a teherviselő alsó végtagi ízületeket preferálják. Jellegzetes eltérés SpA esetén az inak és szalagok tapadásánál jelentkező enthesitis, valamint az ujjak diffúz, az ízületeken kívül az íntapadásokat, periarticularis és peritendinealis szöveteket is magába foglaló duzzanata, a dactylitis. Különleges tulajdonsága az SpA-knak, hogy egymással párhuzamosan zajlanak a csontvesztéssel (erozív arthritis) és a csontképződéssel (syndesmophyta, ankylosis, exostosisok) járó folyamatok. Több évtizedes tapasztalat az is, hogy a betegség gyulladásos tünetei, valamint a különösen spondylitis ankylopoeticában (ankylotizáló spondylitis – AS) kifejezett csontújdonképződés intenzitása gyakran nincs kapcsolatban egymással, igen heves gyulladásos tünetek sem feltétlenül okoznak progresszív ankilotizáló folyamatot, ugyanakkor viszonylag gyors ütemű elcsontosodás is kialakulhat komolyabb klinikai tünetek nélkül. E vonatkozásban is különbözik az RA-tól, amely esetén a magas aktivitás általában gyors radiológiai progresszióval társul. Végül, sok éve leírták, hogy nemcsak a típusos gyulladásos bélbetegséghez társuló SpA esetén találkozhatunk enteralis érintettséggel, hanem a gastrointestinalis szempontból tünetmentes SpA-s betegek többségében is kimutatható szövettani vizsgálattal colitis. Az utóbbi évek tudományos eredményei segítenek megérteni a kapcsolatot a mechanikai terhelés, a gyulladás-csontképződés disszociációja és a bélrendszer SpA kialakulásában játszott szerepe között. A jelen írás ezen eredményekből mutat be néhányat. Az „enthesitiskoncepció” Ball már 1971-ben felvetette, hogy SpA-ban a gyulladás által elsődlegesen érintett anatómiai struktúra az enthesis (1). Korszerű vizsgálómódszerekkel végzett kutatások a közel­múltban alátámasztani látszanak e teória helytállóságát. Tan és munkatársai 2015-ben számoltak be kéz- vagy lábujj dactylitises arthritis psoriaticás betegeik nagy felbontású, úgynevezett mikroszkopikus spirállal, valamint kontrasztanyag adásával végzett MR-vizsgálatairól (2). A rendkívül részletgazdag képek megegyeztek abban, hogy a dactylitis hátterében a kollaterális szalagok tapadásánál, a flexorinak csonton vagy a rostos porcos lemezen történő végződésének helyén, valamint a flexorínhüvelyek és a periosteum kötőszövetes összeköttetéseinél lehetett gyulladásos jeleket kimutatni. A szerzők ez alapján „polyenthesopathiás” eredetűnek jellemezték a dactylitiseket. Simon és munkatársai nagy felbontású CT-vizsgálatokkal azt találták, hogy azon psoriasisos betegekben is, akiknek nincs arthritis psoriaticájuk, a metacarpophalangealis ízülethez kapcsolódó enthesisekben enthesophytaképződés alakult ki, jelezvén, hogy a mechanikai terhelésnek kitett területeken csontújdonképződés indul meg psoriasisban (az úgynevezett „mély-Köbner-jelenség” modern képalkotó eszközökkel támogatott igazolása) (3). Ultrahangvizsgálatok is egybehangzóan azt támogatják, hogy SpA esetén nemcsak a klasszikus enthesitises klinikai tünetek, például az Achilles-ín vagy a plantaris fascia tapadásánál kialakuló gyulladás hátterében áll enthesitis, hanem az arthritis kialakulásának első lépése is az ízület körüli inak, szalagok vagy syndesmosisok tapadásának enthesitise (4). Szintén a leedsi munkacsoport világított rá annak okára, hogy az SpA-ban észlelhető ízületi gyulladásokat, például sacroileitist, a csontvelőben jelentkező oedema jellemzi legspecifikusabban az MR-vizsgálat során. Spondylitises egérmodellben a térdízületi keresztszalag tapadásától a csont corticalis állományán át a csontvelőig vezető mikroszkopikus csatornákat mutattak ki, amelyeken keresztül élénk sejtforgalom folyik a csontvelő és az ízület, illetve a csonthártya és az enthesisek között (5). Ízületi gyulladás során ezek a csatornák kitágulnak, a sejtforgalom élénkebbé válik, és a gyulladásos sejtek bejutnak az íntapadás területéről a csontvelőbe. Emberi térdízület MR-képein, valamint emberi cadaver ízületek szövettani vizsgálata során is megerősítették e csatornák létezését. Az enthesitises gyulladás mechanizmusai Mi történik az enthesitisekben gyulladás idején? Úgy tűnik, hogy SpA esetén a betegségre hajlamosító genetikai háttér talaján az egyik fontos további patogenetikai tényező a mechanikai stressz, amint azt már a bevezetésben is említettük. A több évtizedes tapasztalatokat új, egérmodellen végzett kísérletek is megerősítik. Az úgynevezett TNF- δ-ARE egerekben spontán módon először enthesitis fejlődik ki a lábak tarsalis területén, az Achilles-ín tapadásánál, majd erozív arthritis, sacroileitis és végül spondylitis alakul ki. Ha az egereket egy speciális ketrecben a farkuknál fogva felfüggesztik, és csak a két mellső lábukon tudnak járni, hasonlóan a talicskázáshoz, az állandóan levegőben levő hátsó lábukon nem alakul ki enthesitis és arthritis sem (6). Az élettanból jól ismert a mechanotranszdukció fogalma, ami azt jelenti, hogy mechanikai ingerek sejtélettani változásokká „vezetődnek át”, amelyek például csontképződéshez, fibrosishoz, gyulladáshoz, angiogenesishez, esetleg daganatképződéshez vezetnek. A folyamat fontos mediátorai az integrinek, továbbá az úgynevezett fokális adhéziós kinázok, melyek SpA-ban játszott szerepéről még nagyon keveset tudunk. Hogyan kapcsolódik össze a lokális mechanikai stressz és a betegségben észlelhető szisztémás gyulladás? Egérből izolált enthesalis szövetek, valamint transzgenikus egerek vizsgálatai révén vált világossá, hogy az enthesisekben egy speciális, rezidens, azaz a szövethez kötött, a nyirok- vagy vérkeringésbe ki nem jutó T-sejt-alcsoport található. Ezek a sejtek IL23R+, CD3+, CD4-, CD8-, RorγT+ fenotípusúak, azaz az úgynevezett „innate-like” T-sejtekre jellemzően mind CD4-, mind CD8-negatívak, ugyanakkor a Th17-sejtvonalra jellemző RorγT transzkripciós faktort hordozzák, és ennek megfelelően a Th17-citokinek termelődésének legfőbb stimulálójának, az IL23-nak a receptorát expresszálják nagy mennyiségben a sejtfelszínen (7). A normális körülmények között nyugalomban levő sejtek IL23 hatására gyorsan, szövetkultúrában néhány óra, élő kísérleti állatban egy-két nap alatt aktiválódnak, és Th17-et kezdenek termelni nagy mennyiségben. Emellett a szintén Th17-sejtvonalra jellemző Th22-t, valamint bone morfogenetikus proteineket (BMP) is nagy mennyiségben fognak expresszálni, utóbbi fehérjék erős osteoblaststimulátorok, így a csontújdonképződés fő hajtóerői lesznek (7). Az IL23-transzgenikus egerekben – melyek fokozott mértékben termelik az IL23-at – először multiplex enthesitisek, majd polyarthritis, utóbb elcsontosodáshoz vezető spondylitis alakul ki. Érdekes módon emellett az aorta kezdeti szakaszának gyulladása, valamint psoriasiform bőrtünetek is kialakulnak, amint azt esetenként az emberi SpA-családba tartozó betegségekben is tapasztalhatjuk (7). Tehát az IL23 hatására túltermelődő Th17 típusú citokinek kulcsszerepet játszanak az enthesitis kialakulásában, ami, ahogy korábban említettük, a periarticularis szöveteken és a corticalis csatornákon keresztül közvetlenül terjed a periosteumra, ízületi vagy bursákban található synovialis hártyákra, szalagokra, inakra, és oedemát okoz a csontvelőben (8). Szintén érdekes tény, hogy psoriasisos betegek bőrében egy hasonló, Th17-fenotípusú, nem recirkuláló, vagyis a bőrt el nem hagyó T-lymphocyta-típust azonosítottak a psoriasisos gyulladás fő résztvevőjeként (9). E sejtek mechanikai ingerekre (Köbner-jelenség) vagy a Langerhans-sejtek által antigénhatásra termelt citokinek, például IL23 hatására aktiválódnak, és Th17 termelése révén psoriasisos bőrtüneteket indukálnak. Csontképződés, enthesis és IL23 A TNF-gátlókkal szerzett korai tapasztalatok azt sugallták, hogy míg a gyulladásos tüneteket e szerek nagyon hatékonyan csökkentik SpA-ban is, a gerinc elcsontosodását nem állítják meg, sőt akár gyorsítják is (10). Megfelelő kontrollcsoportot és hosszabb utánkövetést alkalmazó újabb kutatások már nem támogatják azt a nézetet, hogy a csontosodás gyorsulna (11, 12), de az még kérdéses, hogy a TNF-gátlók képesek-e lassítani, vagy akár megállítani a radiológiai progressziót, amint azt RA-ban teszik. Az előzmények ismeretében talán nem meglepő, hogy ma a csontképződés elsődleges triggerének is az enthesalis gyulladást tartják. Ismét csak a modern állatmodellek erősítik meg a régi klinikai, radiológiai tapasztalatokat: az említett, hátsó végtagot tehermentesítő állatkísérletek során azt tapasztalták, hogy ha a felfüggesztést nem kezdettől fogva alkalmazzák, hanem csak akkor kezdik el, amikor a mechanikai terheléssel összefüggésben az enthesitises gyulladás már elkezdődött, akkor maga a gyulladás már nem fordítható vissza, de a területén kifejlődő osteophytaképződés meggátolható (6). Az említett IL23-túltermelő egerekben is igazolták részletes immunhisztokémiai vizsgálatokkal, hogy a periostealisan és a csont-ín interface területén az IL23 hatására beinduló gyulladásos sejtinfiltrációt hamarosan osteoblastproliferáció követi ugyanitt, majd későbbi stádiumban már manifeszt csontújdonképződés látható (7). Tehát a mechanikai terhelés és az IL23 nemcsak gyulladást, hanem osteoblastaktivációt, BMP-upregulációt és SpA-ra jellemző csontképződést is indukál. Az IL23 forrása spondylarthritisekben A mozaikból még két fontos elem hiányzik: honnan származik a nagy mennyiségű IL23 SpA-ban, és mi okozza a túltermelődését? Itt kell visszatérnünk két alapvető jelenségre: az egyik a (klinikailag manifeszt vagy csak mikroszkopikus) bélgyulladás, a másik az SpA és a HLA-B27 antigén hordozásának szoros kapcsolata. A vastagbél baktériumflórájának antigénjei állandó kapcsolatban vannak a bélnyálkahártya immunrendszerének sejtjeivel. A bakteriális termékeket macrophagok és dendritikus sejtek veszik fel mintázatfelismerő receptorok, például a NOD-receptorcsalád tagjai segítségével. Bizonyos – proinflammatorikus – körülmények között a bakteriális antigének nem a vastagbélben típusos tolerogén immunválaszt váltják ki, hanem effektor T-sejtek képződését indukálják (13). A vastagbél említett antigénprezentáló sejtjei IL12 és IL23 termelésére hajlamosak. Kimutatták, hogy a keringésbe jutó IL23 aktiválja az enthesisek rezidens, IL23-pozitív sejtjeit. Emellett az IL12 és az IL23 serkenti a gastrointestinalis mucosalis immunrendszerben a Th1- és Th17-típusú aktivált T-sejtek képződését. E sejtek nemcsak a bélnyálkahártya gyulladását váltják ki, hanem olyan adhéziós molekulákat – elsősorban bizonyos integrineket – is expresszálnak, amelyek révén nemcsak a bélnyálkahártya és a Peyer-plakkok nyirokszövetében telepednek meg, hanem kijutnak a szisztémás keringésbe, és egyes extraintestinalis szövetekben is megtelepszenek (homing) (13, 14). Az ilyen módon az ízületi hártyákra, enthesisekbe, vagy akár a bőrbe, vagy a szem szivárványhártyájára jutó, Th1- és Th17-termelő sejtek tovább fokozzák, és beavatkozás nélkül állandósítják a természetes immunrendszer által elindított gyulladást. A HLA-B27 hisztokompatibilitási antigént az AS-betegek 90%-a hordozza, de a gyakorisága a többi SpA kórformában is jelentősen meghaladja a teljes népességben mért értéket. Mivel a HLA-molekulák legfőbb feladata az antigénprezentálás, sokáig azt tartották a legvalószínűbbnek, hogy valamilyen – feltehetően enteralis baktériumból származó – antigén prezentálása révén járulnak hozzá az SpA kialakulásához. Azonban kitartó erőfeszítések ellenére sem sikerült ilyen antigént azonosítani, sőt kiderült, hogy az I. osztályú HLA fehérje-antigén komplexumot felismerő sejttípus (CD8 T-sejtek) nem játszik lényeges szerepet az SpA patogenezisében, valamint állatmodellben hiányuk nem befolyásolta a betegség kialakulását (15). Jelenleg a legtöbb bizonyíték amellett szól, hogy a HLA-B27 fehérje végső térbeli szerkezetének kialakulása során fellépő rendellenesség („misfolding” azaz kóros hajtogatódás) következtében a hibás harmadlagos szerkezetű fehérje felszaporodik az endoplazmás reticulumban, ami annak túlterhelését („endoplasmic reticulum stress”) és komplex sejtélettani változásokat, úgynevezett unfolded protein reaction-t, azaz „nem hajtogatott” fehérje reakciót okoz (16). Az érintett macrophagok pedig ennek következtében IL23-at fognak nagy mennyiségben termelni. Összefoglalva, a megváltozott szerkezetű HLA-B27 fehérje és a gastrointestinalis (vagy urogenitalis) eredetű antigének hatására elsősorban a bélrendszerben túltermelődő IL23 aktiválja az enthesisekhez kötött, speciális, Th17-típusú citokineket termelő T-sejteket, amelyek mechanikai stressz jelenlétében először enthesitist okoznak, majd hatásuk következtében további anatómiai helyeken is kifejlődnek az SpA egyéb gyulladásos tünetei, valamint beindul és állandósul a kórképre jellemző csontképződés. Dr. Kovács László Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ, Reumatológiai Klinika, Szeged Irodalom 1. Ball J. Enthesopathy of rheumatoid and ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1971;30:213-23. 2. Tan AL, Fukuba E, Halliday NA, Tanner SF, Emery P, McGonagle D. High-resolution MRI assessment of dactylitis in psoriatic arthritis shows flexor tendon pulley and sheath-related enthesitis. Ann Rheum Dis 2015;74:185-9. 3. Simon D, Faustini F, Kleyer A, Haschka J, Englbrecht M, Kraus S, et al. Analysis of periarticular bone changes in patients with cutaneous psoriasis without associated psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2016;754:660-6. 4. Bálint PV, D’Agostino MA. Spondyloarthritis: a journey within and around the joint. Rheumatology (Oxford) 2012;Suppl 7:vii13-7. 5. Binks DA, Gravallese EM, Bergin D, Hodgson RJ, Tan AL, Matzelle MM, et al. Role of vascular channels as a novel mechanism for subchondral bone damage at cruciate ligament entheses in osteoarthritis and inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2015;74:196-203. 6. Jacques P, Lambrecht S, Verheugen E, Pauwels E, Kollias G, Armaka M, et al. Proof of concept: enthesitis and new bone formation in spondyloarthritis are driven by mechanical strain and stromal cells. Ann Rheum Dis 2014;73:437-45. 7. Sherlock JP, Joyce-Shaikh B, Turner SP, Chao CC, Sathe M, Grein J, et al. IL-23 induces spondyloarthropathy by acting on ROR-+ CD3+CD4-CD8- entheseal resident T cells. Nat Med 2012;18:1069-76. 8. McGonagle D, Gibbon W, O’Connor P, Green M, Pease C, Emery P. Characteristic magnetic resonance imaging entheseal changes of knee synovitis in spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1998;41:694-700. 9. Becher B, Pantelyushin S. Hiding under the skin: Interleukin-17-producing  T cells go under the skin? Nat Med 18:1748-50. 10. van der Heijde D1, Landewé R, Baraliakos X, Houben H, van Tubergen A, Williamson P, et al; Ankylosing Spondylitis Study for the Evaluation of Recombinant Infliximab Therapy Study Group. Radiographic findings following two years of infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2008;58:3063-70. 11. Haroon N, Inman RD, Learch TJ, Weisman MH, Lee M, Rahbar MH, et al. The impact of tumor necrosis factor  inhibitors on radiographic progression in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2013;65:2645-54. 12. Baraliakos X, Haibel H, Listing J, Sieper J, Braun J. Continuous long-term anti-TNF therapy does not lead to an increase in the rate of new bone formation over 8 years in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2014;73:710-5. 13. Ciccia F, Guggino G, Rizzo A. Type 3 innate lymphoid cells producing IL-17 and IL-22 are expanded in the gut, in the peripheral blood, synovial fluid and bone marrow of patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2015;74:1739-47. 14. Costello ME, Elewaut D, Kenna TJ, Brown MA. Microbes, the gut and ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther 2013;15:214. 15. May E, Dorris MI, Satumtira N, Iqbal I, Rehman MI, Lightfoot E, et al. CD8 alpha beta T cells are not essential to the pathogenesis of arthritis or colitis in HLA-B27 transgenic rats. J Immunol 2003;1701099-105. 16. DeLay MI, Turner MJ, Klenk EI, Smint JA, Sowders DP, Colbert RA. HLA-B27 misfolding and the unfolded protein response augment interleukin-23 production and are associated with Th17 activation in transgenic rats. Arthritis Rheum 2009;60:2633-43. ____ ENR-2016-08-02, lezárva: 2016. augusztus 22. Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft. 1123 Budapest, Alkotás u 53. MOM Park, A épület /Tel: 4883700/ www.pfizer.hu