Klinikum

A psoriasisos menetelés – a pikkelysömör szerepe a cardiovascularis társbetegségek kialakulásában -- A Figyelő 2017;1

WIKONKÁL Norbert

2017. FEBRUÁR 09.

Összefoglalás
A közleményben a psoriasis kezelésében a 2000-es évektől észlelt szemléletváltozást tekintjük át a psoriasissal szövődő egyéb betegségek tekintetében. Célunk, hogy a praxisban dolgozó kollégák mind szélesebb köre ismerje meg a pikkelysömör kezelésében elért jelentős haladást, illetve azt a molekuláris szemléletet, ami megváltoztatta nemcsak a psoriasisról alkotott elképzeléseinket, de a psoriasissal szövődő egyéb betegségek, közöttük a cardiovascularis megbetegedések jelentőségét is.


Bevezetés
A bőrgyógyászat hihetetlen dinamikájú fejlődést mutat a 2000-es évektől kezdve. Nem csupán a bőrgyógyászati onkológia, a melanoma kezelése ment át korábban elképzelhetetlennek tartott fejlődésen, de a gyulladásos kórképek közül a psoriasis kezelése is óriásit változott. Ehhez az kellett, hogy az alapkutatásban a betegség patomechanizmusának jobb megértése következzen be, ami aztán új terápiás megközelítéseket hoz, végeredményben a betegeink korábbinál hatékonyabb kezeléséhez vezet. A pikkelysömör kezelésében az utóbbi években elért sikereink a tudomány és a mindennapi praxis szoros együttműködésének, egymásra hatásának nagyszerű példája. Az alapkutatásban szerzett ismeretek tárták fel a betegség kialakításában szerepet játszó citokinek által okozott további gyulladásos eltéréseket, amelyek a társbetegségek kialakításában, azok súlyosbodásában játszanak szerepet. Szemben a korábbi vélekedéssel, amikor a pikkelysömört pusztán a bőrt érintő kórképként kezeltük, az elmúlt időszakban meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre a tekintetben, hogy a betegség kialakításában szerepet játszó gyulladásos citokinek milyen módon hatnak az egyéb szervekre.

A psoriasis (pikkelysömör) relatíve gyakori betegség, Európában és hazánkban egyaránt a lakosság körülbelül 2%-át, férfiakat és nőket egyenlő mértékben érinti (1). Bármilyen életkorban kialakulhat, de jellemzően a pubertás és a menopauza környékén jelenik meg. Megkülönböztetjük I-es és II-es típusát, attól függően, hogy 40 éves kor előtt, vagy azt követően jelenik-e meg a betegség.

Diagnózisa típusos esetben nem jelent különösebb kihívást, gyakran a családban is előfordult már a betegség, így a beteg a típusos tünetek jelentkezésekor nem is fordul azonnal orvoshoz. A kórkép jellegzetes lokalizációja a térd, a könyök és a hajas fejbőr, ezen testtájak érintettsége nagyon gyakran figyelhető meg. A körmök érintettsége is igen gyakori, kétes esetekben az itt észlelhető jellegzetes elváltozások komoly segítséget nyújtanak a diagnózis felállításában. A psoriasis az esetek 25-30%-ában ízületi gyulladással, arthritis psoriaticával is jár.

A kór története

A psoriasis az emberiség kezdete óta ismert kórkép, számos történelmi utalást lehet találni rá ókori leírásokban. Már Hippokratész írásaiban is megjelenik, bár a psoriasis kifejezés csak jóval később került bevezetésre. A római korban Celsus még infektív eredetűnek gondolta, az impetigo egy speciális formájának. A középkorban a lepra egyik formájaként tekintettek rá, az érintetteket elkülönítették, lepratelepre zárták, megkülönböztető ruházat és csengő viselésére kötelezték, hogy az egészségesek megfertőződését kivédjék.

1776-ban Joseph Plenck bécsi orvosprofesszor kiemelte a pikkelysömört a fertőző kórképek közül, és a hámlással járó kórképek közé helyezte. Önálló betegségként az angol Robert Willan (1757–1812) írta le, és két formáját különböztette meg: a pikkelyes formát leprosa graecorumnak nevezte, míg psora leprosa lett az exsudativ forma elnevezése. A kórkép pontos megkülönböztetése és a psoriasis kifejezés bevezetése Ferdinand Hebra bécsi bőrgyógyász érdeme, aki Willan munkáját továbbgondolva 1841-ben megalkotta a modern értelemben használt leírást. A folyamat örökletes jellege már akkor felismerésre került, a genetikai háttér tisztázása azóta is folytatódik.


A psoriasis genetikája és morfológiája

Mai tudásunk szerint a psoriasis genetikája igen komplex, eddig 11 kromoszómán azonosítottak géneket, amelyek valamilyen szinten felelősek a betegségért.Az egész genomra kiterjedő linkage-analízis kilenc kiemelten fontos, psoriasissal összefüggésbe hozható lókuszt azonosított, amelyeket fogékonysági génekként tartunk számon. Jelenleg PSORS1-től PSORS9-ig számozott lókuszok ismertek. Az e lókuszokban elhelyezkedő gének a gyulladásos válasz kialakításában vesznek részt.

A legfontosabb a hatos kromoszómán lévő PSORS1, ami az öröklődő esetek közel felében megtalálható. Ebben a lókuszban három fő gén szerepe kiemelt: 1. HLA-Cw6, ami az MHC I protein kódolásáért felelős; 2. a CCHCR1 WWC variánsa, ami egy, a psoriasisos epidermisben magasan expresszált fehérjét kódol; 3. a korneodezmozint kódoló CDSM 5-ös allélvariánsa (2).

Mielőtt azonban a tudomány fejlődésével eljutottunk a genetika megértéséhez, elsőként a morfológia vált ismertté. Megfigyelték, hogy a psoriasisban a fő patogenetikai komponens a hámsejtek inadekvát differenciációjával járó, extrém módon felgyorsult sejtosztódási folyamat. A hámsejtek szembetűnő zavara hátterében nem volt ismert a pontos kiváltó ok. Az 1980-as évektől alakult ki az a koncepció, hogy a bőr maga is immunszerv, felismerték a bőr immunológiai aktivitását, a keratinocyták citokintermelését és sejtfelszíni receptoraik jelenlétét.

Mára elfogadottá vált, hogy a psoriasisban a kerati­no­cyták extrém gyorsaságú megújulása olyan sejt- és cito­kinhatások eredménye, amelyek a hámsejtek és az immunsejtek kóros együttműködésének eredményeképpen állnak elő. A genetikai vizsgálatok is arra utalnak, hogy a psoriasis hátterében álló eltérések egyéb autoimmun betegségek esetén is kimutathatóak.


Komplex immunregulációs zavar

A psoriasis nem pusztán bőrbetegség többé, hanem komplex immunregulációs zavar. Az immunszuppresszív készítmények hatékonysága a terápiában szintén igazolja ezt az új szemléletet. A komplex immunológiai működészavarnak a hámsejtek mellett belszervi aspektusai is lehetnek; ezek a psoriasis komorbiditásaiként manifesztálódnak (3).

A „psoriasisos menetelés” fogalmát Boehncke professzor vezette be (4). Az elmélet szerint a psoriasisban észlelhető obesitas a metabolikus szindróma részjelenségeként a kórképre jellemző citokineltérések és gyulladás fontos további eleme. A szisztémás gyulladást jelzi a betegek vérében megemelkedő C-reaktív protein- (CRP-), vascularis endothelialis növekedési faktor- (VEGF-) és P-szelektin-szint egyaránt. Ugyanakkor nemcsak a gyulladásos markerek vérszintje emelkedik meg, hanem az inzulinantagonista hatású adipokineké is (leptin, rezisztin). A szisztémás gyulladás így végül inzulinrezisztenciában manifesztálódik, amelynek során felborul az inzulin pro- és antiatherogen hatása közötti egyensúly, és a proatherogen hatások kerülnek túlsúlyba.

Az inzulinrezisztencia követésére a Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) index használható. Ez az index egyszeri vérvételből számítható, mint az éhomi inzulinszint (uE/ml) × éhomi vércukorszint (mmol/l)/22,5. Az index 2,5 feletti értéke inzulinrezisztenciát jelez. Az orális glükóztolerancia-teszt (OGTT) érzékenyebb módszer, ennek során a beteg inzulin- és C-peptid-szintjét mérjük 75 gramm glükóz elfogyasztását követő 0., 30., 60. és 120. percben.

A két paraméter alapján a psoriasisban szenvedő betegek többségének klinikailag jelentős az inzulinrezisztenciája. Az inzulin az érpályában egyrészt nitrogén-oxidot szabadít fel, így vasodilatatiót okoz, másrészt aktiválja az endothelsejtekben a proatherogen mitogénaktivált proteinkináz (MAPK-) útvonalat.

Számos vizsgálat igazolta a korrelációt a psoriasis súlyossága és a betegek vérében kimutatható adipokinek szintje között. Ez a mechanizmus lényegében egy olyan metabolikus állapot jelenlétét írja le, ami nagyon hasonlatos a 2-es típusú cukorbetegség esetén észlelthez (5). Ennek hatására az endothel funkciójában fellépő zavar kialakulásának a sebessége megnő, a thrombocytaaktiváció és a leukocytainfiltráció során gyulladásos citokinek és mát­rixmetalloproteináz enzimek szabadulnak fel. Ezt követően lipidben gazdag nekrotikus törmelék és sima­izomsejtek felhalmozódásával kialakul a plakkot az ér üregétől elválasztó, úgynevezett fibrosus sapka. A gyulladásos folyamat hatására károsodik a fibrosus sapka, és instabil plakk alakulhat ki, ami végső soron thromboemboliás szövődményekhez, a coronariaartériák érintettsége esetén myocar­dialis infarktushoz vezet (5). A széles körben használt Framingham Kockázati Pontszám alapján egy vizsgálatban azt találták, hogy psoriasisos betegek közel 50%-ának közepes vagy magas kockázata van arra nézve, hogy 10 éven belül akut coronariaesemény következik be (6). Korábban úgy gondolták, súlyosabb psoriasis esetén nagyobb a cardiovascularis társbetegségek kialakulásának veszélye, de újabb adatok szerint nincs ilyen összefüggés. Emellett a fokozott kockázat a psoriasis minden típusára hasonlóképpen jellemző (7). A betegekben nagyfokú az aorta­aneurysma kialakulásának rizikója is, ami leginkább az 50 év alatti férfi betegeket veszélyezteti (8). Ebből kifolyólag hasznos lenne, ha a háziorvosok felmérnék praxisuk pso­riasis­betegeinek cardiovascularis kockázatát, és lépéseket tennének a kockázat csökkentése érdekében (9).


A pikkelysömör kezelése

A terápiában kezdetektől kiemelt a gyulladásreguláció szerepe. Az orvostudomány hőskorában a napfény áldásos hatása volt az elsődleges gyógyító tényező, gyakran kiegészítve egyéb, a természetben fellelhető gyógymódokkal, mint a Holt-tenger magas sótartalmú vize, iszapja, vagy a kátrány. A Holt-tenger speciális geográfiája, a tenger szintje alatt 420 m-rel való elhelyezkedése azáltal is hozzájárul a sikeres kezeléshez, hogy lényegesen magasabb az UVA aránya a felszínre jutó ultraibolya sugárzásban. A fototerápia már a szisztémás gyulladáscsökkentésen alapuló kezelés, még ha kezdetben nem is volt ismert a hatásmechanizmusa.

Az 1920-as évektől került bevezetésre a kátrány és az UVB sugárzás kombinációjából álló Göckerman-kezelés, majd a szisztémás kezelésben az 1950-es évektől a methotrexat és az 1970-es évektől a PUVA-kezelés jelentett részleges áttörést (10). Az 1980-as, 90-es években váltak elterjedtté a retinoidok, a lokálisan alkalmazott D-vitamin-analógok és a cyclosporin A (11, 12). A bőrgyógyá­szatban a 2000-es években indult a biológiai terápiás éra, ami alapjaiban változtatta meg a kezelést (13).

A citokineket célzottan reguláló biológiai terápia révén az ismert patogenetikai útvonal egy konkrét elemére hatunk, annak szelektív blokkolásával. Az elsőként elérhető készítmények, az etanercept és az infliximab a tumornekrózis-faktor (TNF) -alfa blokkolásán keresztül értek el korábban elképzelhetetlen javulást reumatoló­giai kórképekben és psoriasisban egyaránt. Mára számos ilyen módon működő készítmény érhető el, amelyek közös vonása, hogy valamilyen módon „kihalásszák” a keringésből a betegség kialakulásában kiemelt szereppel bíró, kóros patogenetikai tényezőt. Ennek több megközelítése létezik: vannak a célmolekula ellen termeltetett monoklonális ellenanyagok, illetve gyógyszerként bejuttatott receptorfehérjék, amelyek hatása révén a patológiás citokinkaszkád megtörik, a kóros gyulladásos reakciók megfékeződnek.

A tudomány elképesztő sebességgel halad előre, amit a TNF-alfa felfedezése és terápiás célpontként való gyakorlati alkalmazása is jól illusztrál. Ennek a citokinnek a leírása 1975-ben történt, és mint a neve is mutatja, első körben fibrosarcomasejtek makrofágok általi elpusztításában játszott szerepét ismerték fel. Ma már tudjuk, hogy a TNF komplex szerepet játszik az immunsejtek regulációjában, képes apoptózisindukcióra, közreműködik gyulladásos folyamatokban, tumorok keletkezését gátolja, és antivirális hatással is bír (2).

A TNF-alfa-gátlók sikerein felbuzdulva lendületesen haladt előre a psoriasis kutatása és újabb terápiás célpontok azonosítása. Ennek kapcsán került felismerésre az interleukin 12–23 útvonal, azon belül is a két citokin közös alegysége, a p40 fehérje. Ez újabb fontos terápiás célponttá vált a psoriasis kezelésében. A fehérjét mint az interleukin12 beta-alegységét írták le, a heterodimer másik eleme a 35 kD-os IL12A. Csak az IL-12 felfedezése után ismerték fel, hogy ha az IL12B-hez egy p19 alegység csatlakozik, akkor heterodimerként az interleukin 23-at alkotja.

Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigénprezentáló sejtek, mint például a makrofágok és a dendritikus sejtek termelik, amely mellett az IL-12 és IL-23 a natural killer (NK) -sejt aktiválásához, valamint a CD4+T-sejt differenciálódásához és aktiválásához hozzájárulva játszik szerepet az immunműködésben. Az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása a psoriasisban fontos patogenetikai tényező. A Th17 sejtek és az általuk termelt IL-17 blokkolásának a hatékonysága az elmúlt néhány évben vált ismertté (14).

A pikkelysömör kezelése ma már Európa-szerte egységes terápiás elvek alapján történik. A középsúlyos-súlyos psoriasisban elsőként szisztémás terápiához nyúlunk, illetve fototerápiát alkalmazunk. Sajnálatos módon ezek nem minden esetben vezetnek a tünetek elmúlásához, ilyenkor a hatályos irányelvek szerint biológiai terápia válik szükségessé (15). Egy nagy elemszámú metaanalízis eredménye alapján sem az IL-12- és IL-23-gátlás révén ható, sem a TNF-alfa-gátló biológiai terápiás kezelés nem növeli a cardiovascularis események előfordulásának kockázatát (16), sőt újabb vizsgálatok szerint a TNF-alfa-gátlók jelentősen csökkentik a cardiovascularis társbetegségek előfordulását a lokális terápiával vagy a methotrexattal kezelt betegekhez képest (17, 18).


Összegezve elmondhatjuk, hogy a psoriasis szemléletének változása, a gyulladás mechanizmusának pontosabb megismerése segített a komorbiditások kockázatával kapcsolatos jelentős összefüggések feltárásában. A gyulladásos hálózat feltérképezése több évtizednyi kutatómunka gyakorlatba ültetése révén elvezetett a biológiai terápiához, ami a psoriasis kezelésében korábban nem elérhető sikereket eredményez a betegeknek és kezelőorvosaiknak egyaránt. E készítmények fejlesztése jól illusztrálja az alapkutatás és az alkalmazott klinikai gyakorlat közötti mind szabadabb átjárhatóságot. Ma már nem elérhetetlen cél, hogy a betegek csaknem mindegyike tünetmentessé váljon, és nagyon jó életminőségben élje le az életét. A gyógyítás idejekorán való megkezdése kiemelt jelentőségű amiatt is, hogy a társuló betegségek, leginkább a cardiovascularis betegségek, kivédhetőek legyenek, ami a betegek életkilátásainak javítását szolgálja.


Irodalom

1. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med 2009;361(5):496-509.
2. Lowes MA, Suarez-Farinas M, Krueger JG. Immunology of psoriasis. Annu Rev Immunol 2014;32:227-55.
3. Paul C, Ortonne JP. Use of conventional systemic treatments in psoriasis: systematic review and expert opinion of a panel of dermatologists. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25(Suppl 2):1.
4. Boehncke WH, Buerger C, Boehncke S. Co-morbidities in psoriasis vulgaris. Hautarzt 2009;60(2):116-21.
5. Boehncke WH, Boehncke S, Tobin AM, Kirby B. The ‚psoriatic march’: a concept of how severe psoriasis may drive cardiovascular comorbidity. Exp Dermatol 2011;20(4):303-7.
6. Baeta IG, Bittencourt FV, Gontijo B, Goulart EM. Comorbidities and cardiovascular risk factors in patients with psoriasis. Anais brasileiros de dermatologia 2014;89(5):735-44.
7. Doukaki S, Caputo V, Bongiorno MR. Psoriasis and Cardiovascular Risk: Assessment by CUORE Project Risk Score in Italian Patients. Dermatology research and practice 2013;2013:389031.
8. Chiu HY, Lo PC, Huang WF, Tsai YW, Tsai TF. Increased risk of aortic aneurysm (AA) in relation to the severity of psoriasis: A national population-based matched-cohort study. J Am Acad Dermatol 2016;75(4):747-54.
9. Barraclough C, Clark S. Psoriasis and cardiovascular risk assessment in primary care. The British journal of general practice : the journal of the Royal College of General Practitioners 2015;65(638):476.
10. Honigsmann H. Phototherapy for psoriasis. Clin Exp Dermatol 2001;26(4):343-50.
11. Ellis CN, Fradin MS, Messana JM, Brown MD, Siegel MT, Hartley AH, et al. Cyclosporine for plaque-type psoriasis. Results of a multidose, double-blind trial. N Engl J Med 1991;324(5):277-84.
12. Heydendael VM, Spuls PI, Opmeer BC, de Borgie CA, Reitsma JB, Goldschmidt WF, et al. Methotrexate versus cyclosporine in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. N Engl J Med 2003;349(7):658-65.
13. Boyman O, Hefti HP, Conrad C, Nickoloff BJ, Suter M, Nestle FO. Spontaneous development of psoriasis in a new animal model shows an essential role for resident T cells and tumor necrosis factor-alpha. J Exp Med 2004;199(5):731-6.
14. Hu Y, Shen F, Crellin NK, Ouyang W. The IL-17 pathway as a major the­ra­peutic target in autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci 2011;1217:60-76.
15. Pathirana D, Ormerod AD, Saiag P, Smith C, Spuls PI, Nast A, et al. European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23 Suppl 2:1-70.
16. Ryan C, Leonardi CL, Krueger JG, Kimball AB, Strober BE, Gordon KB, et al. Association between biologic therapies for chronic plaque psoriasis and cardiovascular events: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2011;306(8):864-71.
17. Reddy S, Wu JJ. The Impact of Tumor Necrosis Factor Inhibitor Therapy for Psoriasis on Cardiovascular Risk. Journal of drugs in dermatology. JDD 2016;15(8):1031-2.
18. Wu JJ, Guérin A, Sundaram M, Dea K, Cloutier M, Mulani P. Cardiovascular event risk assessment in psoriasis patients treated with tumor necrosis factor-alfa inhibitors versus methotrexate. Journal of the American Academy of Dermatology 2016; in press.


Wikonkál Norbert
Semmelweis Egyetem, ÁOK, Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika, Budapest



Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft.
1123 Budapest, Alkotás u 53. MOM Park, A épület /Tel: 4883700/
www.pfizer.hu

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A rovat további cikkei

Klinikum

Az inzulinrezisztencia gyógyszeres kezelése

Az inzulinrezisztencia több betegség, szindróma pathogenezisében részt vesz, ezek közül a legfontosabb a metabolikus szindróma, a 2-es típusú cukorbetegség, a polycystás ovarium szindróma

Klinikum

A bél-agy-tengely újabb összefüggései

Gyulladásos bélbetegség esetén több mint duplájára nő a demencia kockázata; IBD-ben szenvedőknél 7 évvel korábban kezdődik az elbutulás.

Klinikum

A poszt-akut Covid-19-beteg ellátása a háziorvosi praxisban

A Covid-19-betegek 10%-a tapasztal elhúzódó gyógyulást. Holisztikus támogatással, pihenéssel, tüneti kezeléssel és az aktivitás fokozatos növelésével legtöbbjük spontán, bár lassan gyógyul. Az új, perzisztens vagy progresszív respiratorikus, kardiális vagy neurológiai tünetek specialista bevonását igényelhetik.

Klinikum

A hyperuricaemia diétás vonatkozásai

MEZEI Zsuzsanna

A húgysav keletkezésének vannak endogen (purinszintézis, sejtpusztulás) és exogen (táplálkozás) forrásai. A kezelésnek tehát ennek megfelelően kell, hogy legyen nem csak endogen, hanem exogen útja is, ami magát a táplálkozást (és a helyes életvitelt is) foglalja magába.

Klinikum

A Janus-kináz-gátlás alapjai – mi történik a sejten belül? - A Figyelő 2017;1

POLGÁR Anna

A rheumatoid arthritis (RA) patomechanizmusának ismert résztvevői az aktivált T-sejtek által stimulált B-sejtek és a monocyta-macrophag rendszer sejtjei, amelyek jelentős mennyiségű gyulladásos citokint termelnek. A citokinek hatásukat a különböző sejteken megjelenő receptorok közvetítésével fejtik ki.

Kapcsolódó anyagok

Klinikum

A patient-reported outcome szerepe a psoriasis kezelésében - A Figyelő 2015;2

WIKONKÁL Norbert

A psoriasis bőrtünetei szemmel láthatóak, emiatt nagyon jelentősek a betegség pszichés vonzatai. Az utóbbi években számos tanulmány eredménye bizonyította, hogy az életminőség-csökkenés mértéke eléri a súlyos szívbetegségben, cukorbetegségben vagy egyéb krónikus betegségben szenvedők életminőség-romlását.

Klinikum

A Quantiferon teszt alkalmazása az immunológiai laboratóriumi diagnosztikában -saját tapasztalatok

Az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Laboratóriumában a Quantiferon teszt 2011 áprilisától vált elérhetővé a hagyományos Mantoux-próba alternatívájaként.

Hírvilág

Egyre gyakoribbá válik a psoriasis?

A pikkelysömör új eseteinek klinikai jellemzői nem változtak az elmúlt 30 évben, de akkor miért emelkedett az incidenciája a kétszeresére az Amerikai Egyesült Államokban?