A fogyókúrás szerként egyre népszerűbb GLP-1-receptoragonisták révén az agykutatók egyre többet tudnak arról, hogyan működik az étvágy, az élvezet vagy az addikció.

A GLP-1-receptoragonistát fogyási céllal szedő elhízottak beszámolói szerint a szer szinte azonnal elkezdi megváltoztatni az evéshez való hozzáállásukat, megszünteti az ételhez kapcsolódó intruzív gondolatokat, írja az amerikai fogyasztószerdivat agyi hátteréről beszámoló Scientific American-cikk. Lauren J. Young tudományos újságíró a GLP-1-receptoragonisták kifejlesztéséhez vezető út számos kutatóját interjúvolta meg, és bemutatja az eredetileg vércukorszint-szabályozó, bélben termelődő hormonnak tartott glükagonszerű peptid-1, azaz a GLP-1 karrierjét addig, amíg ma már úgy tudjuk: nincs az agynak olyan helye, ahol ne lennének GLP-1-receptorok.

Svetlana Mojsov, a Rockefeller University biokémikusa volt az, aki az 1980-as évekbeli GLP-1-kutatása során összerakta azt a szekvenciát, ami a szintetikus GLP-1-analóg proteinek templátja lett. Az első GLP-1-receptoragonista 2005-ben került piacra diabétesz-gyógyszerként, majd a szemaglutid 2017-es befogadása óta a GLP-1-szerek sztárstátuszba katapultáltak, és alkalmazásukkal multimilliárd dolláros fogyókúrás ipar alakult ki, írja Young.

Egy 2024-es USA-beli felmérés szerint nyolcból egy amerikai felnőtt fogyaszt GLP-1-analógot.

Mint Mojsov kifejti: azt eddig is tudtuk, hogy ezek a szerek segítik a fogyást, mivel csökkentik az étvágyat, hamar teltségérzést okoznak, így csökken a táplálékfelvétel is, de azt csak most kezdjük megérteni, hogyan hatnak a szintetikus GLP-1-analógok az emésztőrendszeren kívül, az agyban. A velük való munka megvilágítja az éhség és a jóllakottság, az élvezet és a jutalom neurobiológiáját, és azt is segít megérteni, hogy a túléléshez olyan alapvető fontosságú érzés, mint amilyen az éhség, hogyan válhat diszregulálttá, és hogyan okozhat kompulzív viselkedést, hogyan alakíthat ki addiktív mintázatokat.

A GLP-1 egyike a sok alapvető bélhormonnak, amelyek segítenek az étkezési viselkedés, a táplálékfelvétel, a tápanyag-abszorpció, az emésztés, valamint a szervezetbe jutó és a szervezet által felhasznált energia egyensúlyának szabályozásában. Az elmúlt évtizedekben a táplálékfelvételben részt vevő számos különböző szerv több hormonját is célba vették az elhízás és a cukorbetegség lehetséges kezelési módjaként, de a GLP-1 az, amelyik a csúcsra emelkedett, legalábbis a farmakoterápia szempontjából, mondja Scott Kanoski, a Dél-Kaliforniai Egyetem viselkedési idegtudósa.

A GLP-1 az inkretin-hormonok csoportjába tartozik; mint Mojsov és munkatársai egy 1987-es tanulmányukban kimutatták, az inkretinek a táplálékbevitel hatására inzulintermelést indítanak el. A GLP-1 alapvető útvonala a bélben a következőképpen zajlik, magyarázza Mojsov: Ahogy az étel az emésztőrendszerben glükózzá és más molekulákká bomlik, GLP-1 szabadul fel a bélből, a szintje lassan emelkedik, majd tetőzik és jelzi a teltségérzetet. A vérben keringő GLP-1 egy része közvetlenül a hasnyálmirigy receptoraihoz kötődve szabadít fel inzulint, míg a bélben felszabadult GLP-1 további része a vagus ideg receptoraihoz kapcsolódva juttat üzenetet a pankreászhoz. Azonban a GLP-1 természetes formájában rövid élettartamú: a molekula a vérben egy-két percen belül lebomlik, illetve a vesék kiürítik. Ezért az 1990-es években a gyógyszergyártók elkezdték létrehozni a GLP-1 szintetikus változatait, azt remélve, hogy hosszabb ideig kitartó szerkezetet kapnak. Sikerrel jártak: a viperagyík nyálában találtak az emberi GLP-1-hez hasonló, de sokkal stabilabb molekulát, amihez egy hosszú lipidláncot csatoltak, és ami így képes az albuminhoz kötődve órákig vagy akár napokig aktív állapotban maradni.

2021 körül a GLP-1-receptoragonisták története drámai fordulatot vett, teszi hozzá Lauren J. Young. Az irántuk való kereslet az egekbe szökött, mivel hírességek és közösségi média influenszerek kezdték megosztani tapasztalataikat a szemaglutid off-label használatával elért hihetetlen fogyásról.

Ahogy egyre többen szedtek GLP-1-analógot, elterjedtek az „ételzajról” szóló történetek, és a kutatók elkezdték alaposabban vizsgálni, hogy mi történik az agyban. A GLP-1-analógok ugyanis csak kisebb részben hatnak azáltal, hogy lassítják az emésztést és szabályozzák a vércukorszintet, testsúlycsökkentő hatásuk főleg az agyban, az étvágy elnyomása (hipotalamusz), a teltségérzet kialakítása (agytörzs) és a jutalmazó rendszer (középagy, nucleus accumbens dopamin-termelő neuronjai, prefrontális cortex) aktiválása révén érvényesül. 

Mint kiderült, ezek az agyterületek tele vannak GLP-1-receptorokkal, de valójában az agyban mindenhol vannak GLP-1-receptort expresszáló sejtek. Inkább az a kérdés, hol nincsenek, árnyalja a képet egy másik nyilatkozó idegtudós, hiszen testszerte rengeteg a GLP-1-receptor.

Amikor a bélből felszabaduló GLP-1 a vagus ideghez kötődik, az ideg nemcsak a pankreászba, de felfelé, az agytörzsön át a nucleus tractus solitariusba (NTS) is küld jeleket. Az agyban nem a rövid életű bélhormon GLP-1, hanem az NTS preproglukagon-sejtjeiben termelődő GLP-1 hat: kikapcsolódnak az agy táplálékfelvétellel kapcsolatos területei, és az ember befejezi az evést. Kikapcsolódnak az étellel kapcsolatos gondolatok is, megszűnik az evéssel kapcsolatos impulzív viselkedés.

A legújabb gyógyszerformulák átjutnak a vér–agy-gáton, és ott akár egy hétig is aktívak.

Hatásukat újabban az ópiátfüggőség kezelésében is vizsgálják; úgy tűnik, hogy az agyi jutalmazó rendszerhez kötődve kb. 40%-kal csökkentik az opioidok utáni sóvárgást. (Az USA klinikai vizsgálati regisztere szerint egyébként több ezer vizsgálat folyik GLP-1-receptoragonistákkal, vizsgálják hatásukat Alzheimer-, Parkinson-kórban, depresszióban és rákkezelésben.)

A közeljövőben az a cél, mondják a Scientific American-nek nyilatkozó kutatók, hogy kiderüljön, hosszú távon milyen hatásuk van a „természetellenes”, nem 1-2 perc élettartamú szereknek, és mi az oka, hogy nem mindenki ér el használatukkal drámai súlycsökkenést (a felhasználók 18%-a kevesebb mint 5%-ot veszít a testtömegéből). A szerek mellékhatása sem elhanyagolható: a felhasználók 4,5%-a a gasztrointesztinális mellékhatások – súlyos hányinger, hasmenés – miatt abbahagyja alkalmazásukat.

Az elhízás komplex neurometabolius betegség

A Scientific American egy másik témába vágó cikkében Arthur Kaplan bioetikus amiatt fejezi ki aggodalmát, hogy az USA-ban a GLP-1-receptoragonisták gyártói agresszív kampánnyal népszerűsítik a lakosság körében szereiket. A professzor attól tart, hogy e szerek, amik az erektilis diszfunkció kezelésére bevezetett szerekhez hasonlóan robbanásszerű terjedést mutatnak, azokhoz hasonlóan életmód-gyógyszerekké válnak, és az orvosi kivizsgálás nélkül, illetve off-label fogyasztott GLP-1-analógok katasztrófát fognak okozni. Felhívja a figyelmet arra, hogy az erektilis diszfunkció kezelésére bevezetett szerek esetében is cukor- és szívbeteg férfiak tömegei maradtak kivizsgálás és kezelés nélkül.

_{TIPP: A kép jobb felső sarkában megjelenő három pontra kattintva, majd kiválasztva a megosztás alatti képernyő ikont, az ábra teljes képernyőn megnyitható.}

Az USA-t, amelyik a Föld legelhízottabb országa – a felnőttek 42%-a obez – az igen drága GLP-1-analógok hatalmas kiadásokba fogják kergetni. Amit most a felnőttek számára engedélyeztek, azt hamarosan más csoportok is használni fogják, hatósági jóváhagyással vagy anélkül – gyermekek, aggódó betegek, olyanok, akiknek alacsony testsúlyt kell fenntartaniuk a munkájukhoz (különösen a katonák). A súlygyarapodás megelőzésére is használhatják majd azok, akiknek nagyon fontos a megjelenésük, és azok, akik nem akarnak vagy nem tudnak változtatni étrendjükön és életmódjukon. A testsúly elleni gyógyszeres háború a valaha vívott legdrágább lesz, figyelmeztet Kaplan.