COVID-19

Hálózati inverz fertőzési modellek a járványterjedés vizsgálatában

2020. ÁPRILIS 29.

Az egyre növekvő COVID-19 világjárvány közben a világ számos tudósa és kutatócsoportja fáradozik a vírus terjedésének minél pontosabb megértésén, hogy hatékonyabb beavatkozási módszereket dolgozzanak ki a legfőbb döntéshozók számára a terjedés enyhítésében, illetve megállításában. A legfontosabb kutatási területek a fertőzésterjedés modellezése, a fertőzöttség gyors és pontos kimutatása, lehetséges védőoltások és gyógykezelések kifejlesztése, illetve a járvány társadalmi- és gazdasági hatásainak vizsgálata.

A SARS-CoV-2 fertőzés terjedése világszerte óriási figyelmet kap, a folyamatosan (naponta) közzétett nemzeti és területi (megyei, városi) adatok lehetővé teszik különböző epidemiológiai modellek alkalmazását, egyre pontosabb előrejelzések készítését. A terjedésének és a betegség lefolyásának különböző demográfiai és területi megoszlás szerinti minél jobb megértése kulcsfontosságú az egészségügyi ellátórendszer felkészítése és további beavatkozások szempontjából.

A COVID-19 esetén is a legtöbb járványterjedési modell alapját a SIR populációdinamikai modellcsalád szolgáltatja. A modellben a populációt három csoportja osztjuk: „Susceptible”, „Infected”, „Removed”, azaz fertőzésre fogékony, fertőzött, illetve fertőzésre immunis, vagy gyógyult. A modell dinamikáját általában egy differenciálegyenlet-rendszerrel írják le, melyben az egyenleteket és paramétereket az adott járvány megfigyelési adatainak – beleértve területi, demográfiai, közlekedési adatokat is – megfelelően finomhangolják. A modell kulcsparamétere az ún. reprodukciós ráta (R0), ami azt mutatja meg, hogy az eddigi adatok alapján egy fertőzött (azaz „I állapotú egyed”) átlagosan hány másik (S állapotú) embernek adhatja át a fertőzést. Ez a szám az eddigi megfigyelések alapján az új koronavírus esetén az R0=2 és R0=5 közötti intervallumban van. A differenciálegyenletes SIR modellek következménye az exponenciális felfutás (a fertőzöttek számának gyorsuló ütemben való növekedése), ha R0>1. A megfertőződöttek számának időbeli alakulása R0 ismeretében egy többé-kevésbé jól előre jelezhető Gauss-görbét – ún. normális eloszlást – követ. Az egészségügyi ellátórendszer szempontjából kritikus ennek a görbének a „lapítása”, vagyis a növekedési ütem lassítása. A „szociális távoltartás” („social distancing”), vagyis az emberek egymástól való izolációjára irányuló beavatkozások – pl. kijárási korlátozás, intézményi bezárások – ezt a célt szolgálják.

A differenciálegyenleteken alapuló SIR (alap-) modellek jelentős korlátja, hogy homogén eloszlásokat feltételeznek mind a demográfiai, mind geográfiai adatok esetén. Ez az erős megkötés teszi lehetővé egy átlagos R0 érték használatát a számítások során. Ugyanakkor a valóságban a fertőzés az egyének tényleges kapcsolatain keresztül terjed és ezek száma jelentős heterogenitást mutat. Továbbá a populáció életkor eloszlása sem egyenletes a legtöbb társadalomban. Ezen jellemzők különböző jelentőséggel bírhatnak fertőzések, illetve más terjedési folyamatok (mint pl. az információterjedés) esetén, lásd Albert, R. és Barabási, A. (2002) valamint Boguná és társai (2003). A SARS-CoV-2 vírus esetében látjuk, hogy az egészségügyi szolgálatok nagy erőfeszítéseket tettek az egyének szociális kapcsolatainak („kontaktjainak”) feltérképezésében, hogy reálisabb terjedési modelleket, és ezzel hatékonyabb védekezést alkalmazhassanak.

A terjedési folyamatot leginkább a térbeli és időbeli társas érintkezési, mobilitási és szociális kapcsolati mintázatok határozzák meg. Ezen mintázatok leírása és vizsgálata a hálózattudomány egyik alapvető célja, elsősorban a matematika gráfelmélet területének eszköztárát felhasználva. Kissé leegyszerűsítve, gráf alatt entitások (szakmai terminológiában ún. „csúcsok”, jelen esetben emberek) és a köztük lévő (alapesetben páronkénti) interakciók (ún. „élek”) összeségét értjük. Kissé meglepő lehet, hogy a teljesen különböző interakciók (mint pl. a szociális kapcsolatok, banki tranzakciók, telefonhívások, fertőzés átadás) gráfként reprezentált hálózatai hasonló tulajdonságokat mutatnak, melyek alapján „kisvilág hálózatoknak” nevezik őket. Ezek precíz matematikai leírásába itt nem mennénk bele (valójában nincs is általánosan elfogadott definíció), hanem csak néhány általánosan megfigyelt tapasztalati tulajdonságukat soroljuk fel. (1) viszonylag kevés élet tartalmaznak az összes lehetséges élhez képest; (2) vannak sűrűsödések bennük, vagyis olyan részek, ahol az élek száma nagy a teljes hálózaton vett átalaghoz képest; (3) a csúcsok közti távolságok átlagosan kicsik; (4) a kapcsolatok számának eloszlása az ún. hatványtörvénnyel (vagy valamilyen „vastag-farkú” eloszlással) írható le, vagyis szerkezetük erősen heterogén. Járványterjedési szempontból az (1) pont alapján korlátozottnak tűnik egy vírus elterjedése, ugyanakkor (3) azt mutatja, hogy gyorsan elérhet bárkit, továbbá (2) rávilágít a gócpontok kialakulásának lehetőségére. A (4)-es tulajdonság utal arra, hogy vannak az átlagostól jelentősen eltérő, nagyon sok kapcsolattal rendelkező egyedek, és leginkább ők „felelősek” a járvány gyors terjedéséért. A (2)-es pont kapcsán érdekességként megemlítjük a „fordított” következtetés egy alkalmazási lehetőségét, miszerint a hálózat ún. közösségei, vagyis olyan csúcsai, melyek között sok él jelen van, jól detektálhatók fertőzési modellek alkalmazása segítségével is, lásd Kovács és társai (2010).

A hálózat alapú fertőzésterjedési modellek alapfeltevése, hogy a hálózat entitásai (csúcsai) és a köztük lévő kapcsolatrendszer (élek összessége), vagy legalábbis annak egy jó közelítése adott. A legtöbb modell esetén a hálózat csúcsainak két lehetséges állapota van, S (fertőzhető) és I (fertőzött). A fertőzési folyamat a hálózat élei mentén halad. Feltételezhető továbbá, hogy minden élhez (két entitás közti kapcsolathoz) tartozik egy szám, az ún. él fertőzési valószínűség, mely azt mondja meg, hogy ha két csúcs, u és v összekötött, akkor mekkora eséllyel fertőzi meg u a v-t, amennyiben az u csúcs I állapotban van (míg v csúcs S állapotban van). Ezt a számot tekinthetjük úgy, mint annak a számszerűsítése, hogy két entitás között milyen erős az interakció, vírusjárvány esetén például egy háztartásban élnek, egy légtérben dolgoznak, vagy csak néha egy busszal utaznak. A hálózat alapú modellek alkalmazásánál a valós hálózat minél pontosabb meghatározása mellett a legnagyobb kihívást az él fertőzési valószínűségek megadása jelenti. A szakirodalomban több megközelítést találunk az utóbbi probléma kezelésére. A következőkben a Bóta és társai (2014) és a Bóta és Gardner (2017) munkák alapján vázolnánk egy lehetséges módszert.

Az egyszerűség kedvéért tegyük fel, hogy a kapcsolati hálózat és a fertőzési modell adottak. Az utóbbi jelen esetben legyen az ún. SI modell, vagyis minden csúcs S állapotból I állapotba kerülhet. Az első megközelítésben tegyük fel, hogy van egy megfigyelésünk a fertőzési folyamat időbeli lefolyásáról, vagyis minden t (t=0,1, …,T) megfigyelési időpillanatban (pl. naponta, hetente) megadható, hogy a hálózat mely pontjai voltak S, illetve I állapotban. Az él fertőzési valószínűségek becslése a következőképp történik. Vegyünk fel egy tetszőleges fertőzési valószínűségi értéket minden élre, és szimuláljuk a fertőzést az adott fertőzési modellnek megfelelően (pl. a t-edik lépésben már fertőzött állapotú u csúcs az (u, v) élhez tartozó p(u, v) fertőzési valószínűség szerint megfertőzi v-t a folyamat t+1-edik lépésben). Az szimuláció eredményét minden egyes lépésben összehasonlítva a megfigyelés szerinti tényleges eredménnyel újra tudjuk számítani („tanulni”) a fertőzési valószínűségeket. Az újraszámítás egy ún. optimalizálási (modernebb nevén gépi tanulási) feladat megoldása, melyben a cél a fertőzési valószínűségek meghatározása úgy, hogy szimulált folyamat a lehető legjobban közelítse a megfigyelt folyamatot, vagy másképpen fogalmazva a lehető legkevésbé térjen el tőle. A valóságban persze nem akarjuk kivárni az egész folyamatot. Ekkor a csúcsok és élek attribútumainak (pl. életkor, egy családban vannak, munkahelyen, boltban találkozhatnak, stb.) függvényében tanuljuk meg már a fertőzés kezdeti adataiból a várható él fertőzési valószínűségeket. A szimuláció végrehajtási lehetőségeire, illetve a lehetséges optimalizálási modellek leírására itt nem térünk ki részletesen, az érdeklődő olvasó számára a hivatkozott szakirodalom harmadik és negyedik művét ajánljuk. Fontos kiemelni, hogy az általános inverz fertőzési modell alkalmazásához nem szükséges, hogy minden csúcsról pontosan meg tudjuk mondani, hogy adott időpillanatban fertőzött-e vagy sem, ehelyett használhatunk egy 0 és 1 közötti értéket minden csúcsra (minden időpillanatban), amely azt mondja meg, hogy az adott csúcs mekkora valószínűséggel van megfertőződve. Ez különösen hasznos lehet valós szituációkban, mint amilyen a koronavírus járvány is, amely esetén vélhetően a megfertőződöttek egy jelentős része tünetmentesen esik túl a fertőzésen, tehát nem lesz valós megfigyelési adatunk arról, hogy elkapta-e a fertőzést. A szimuláció futtatása során így minden csúcs esetén annak a valószínűségét becsüljük meg, hogy adott csúcs adott időpillanatban vált-e fertőzötté. Ebben az esetben a t=0-beli a priori, illetve fertőzési folyamat végén t=T-ben adódó ún. a posteriori csúcs fertőzöttségi valószínűségeket ismertnek feltételezzük.

Az epidemiológia szakirodalom fontos kérdései az immunizálás, illetve a fertőzéssel járó immunitásszerzés és ezzel a nyájimmunitás kialakulásának lehetősége. A kisvilág hálózatok egyik meglepő tulajdonsága, hogy rendkívül stabilak, ha véletlenül esnek ki belőle csúcsok. Ezt azt jelenti, hogy ha véletlenszerűen törlünk csúcsokat a hálózatból az összes rájuk illeszkedő éllel együtt, attól még a hálózat legtöbb pontja továbbra is rövid úton (élek sorozatán keresztül) elérhető marad egymásból. (Tkp. az internetet azért hozták léte, hogy megmaradjon a kommunikációs összeköttetés egy atomháború esetén is.) Később kiderült, hogy célzott támadásra viszont roppant érzékenyek a kisvilág hálózatok, könnyen lebonthatók a közösségi szintekre (amit gócokként említettünk) úgy, hogy a közösségek között nem marad meg az elérhetőség. A COVID-19 kapcsán egyelőre nem jön szóba a célzott immunizálás, tehát csak a szerzett immunizációban bízhatunk. Boguná és társai alapján kérdéses a nyájimmunitás is, hacsak nem a gráf szerkezetét alakítjuk úgy, hogy elhaljon benne a terjedés. Vegyük észre, ez pontosan a szociális távoltartás. Ugyanakkor a szerzett immunizáció nem egyenletes eloszlású véletlen. Jó okunk van feltételezni, hogy a terjedés első hulláma jelentős részben immunizál olyan csúcsokat, amiknek az eltávolítása – amennyiben feltesszük, hogy ezek a pontok már nem fertőznek, ezért nem vesszük őket figyelembe a fertőzési folyamat során – szétszaggatja a hálózatot. Egyfajta, reményeink szerint a modellekkel igazolható dualitás áll: a terjesztés szempontjából kulcsfontosságú szereplő a terjedés korai szakaszában immunizálódnak. Azaz a második hullám, amely sajnos lehet fokozott letalitású, terjedési lehetősége talán már sokkal korlátozottabb.

Felhasznált szakirodalom:

Albert, R., & Barabási, A. L. (2002). Statistical mechanics of complex networks. Reviews of modern physics, 74(1), 47.

Boguná, M., Pastor-Satorras, R., & Vespignani, A. (2003). Absence of epidemic threshold in scale-free networks with degree correlations. Physical review letters, 90(2), 028701.

Bóta, A., Krész, M., Pluhár, A. (2014). The inverse infection problem. In 2014 Federated Conference on Computer Science and Information Systems (pp. 75-84). IEEE.

Bóta, A., Gardner, L. (2017). A generalized framework for the estimation of edge infection probabilities. arXiv preprint, arXiv:1706.07532.

Brys, Z., Buda, B., Pluhár, A. (2012). Hálózatkutatás a medicinában és határterületein. Lege Artis Med, 22(6-7) , 445-449.

Bullock, J., Pham, K. H., Lam, C. S. N., Luengo-Oroz, M. (2020). Mapping the Landscape of Artificial Intelligence Applications against COVID-19. arXiv preprint, arXiv:2003.11336.

Kovács, I. A., Palotai, R., Szalay, M. S., Csermely, P. (2010). Community landscapes: an integrative approach to determine overlapping network module hierarchy, identify key nodes and predict network dynamics. PloS one, 5(9).

Pastor-Satorras, R., Castellano, C., Van Mieghem, P., Vespignani, A. (2015). Epidemic processes in complex networks. Reviews of modern physics, 87(3), 925.

London András és Pluhár András
Szegedi Tudományegyetem, Informatikai Intézet
6720 Szeged, Árpád tér 2.
email: london@inf.u-szeged.hu



eLitMed.hu
2020 április 30.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A rovat további cikkei

COVID-19

COVID-19: gasztrointesztinális tünetek

A szerzők szerkesztőségi levél formájában hívják fel a figyelmet arra, hogy a 2019 decembere óta világjárvánnyá lett coronavírus betegség 2019 (COVID-19) okozója, az új coronavirus (SARS-CoV-2) az ismert légzőszervi panaszok mellett gasztrointesztinális tüneteket is okozhat. Enyhe tünetekről van szó: émelygés, hányinger, nem súlyos hasmenés, melyeknek összefüggését a járvánnyal gyakran nem ismerik fel, jóllehet egyértelműen kimutatható a SARS-CoV-jelenléte a tápcsatornából vett biopsziás anyagban éppúgy, mint a székletben. Az emésztőszervi tünetek megelőzhetik a légúti tüneteket. A kezdeti tünetek felismerése nagy jelentőségű, mert lehetővé teszi a fertőzés korai diagnózisát és a beteg izolálását, még a léguti tünetek megjelenése előtt. Jelenleg nem tisztázott fontos szempont a fertőzőképesség megállapítása a gasztrointesztinális COVID-19 eseteiben.

COVID-19

Enyhe tünetmentes, SARS-CoV-2-fertőzött járóbetegeknél észlelt íz- és szagérzékelési változások

A Covid-19-ről szóló beszámolók a betegség súlyosságától függően, tünetileg leggyakrabban a lázat, a fáradtságot, a száraz köhögést, az izomfájdalmat és a légszomjat említik. Ugyanakkor a szerzők tudomása szerint eddig csak egy tanulmány foglalkozott Covid-19 fertőzötteknél a szag- vagy ízérzékelésben bekövetkezett változásokkal, és 34%-os prevalenciát állapítottak meg a kórházban kezeltek körében. Viszont a tanulmány nem közölt adatot a megváltozott érzékelés idejéről és a többi tünethez való viszonyáról.

COVID-19

A SARS-CoV-2-re adott antitest válasz COVID-19 betegekben

A SARS-CoV-2 vírus fertőzés kapcsán még nem ismerjük pontosan a szervezet antitest válaszát, illetve az antitestek kimutatásának klinikai értékét sem tudjuk még felmérni.

COVID-19

Hogyan éljék túl lelkileg a dolgozók a krízishelyzetet?

A Covid19 embert próbáló kihívás elé állította az egész társadalmat, de pillanatnyilag talán a legnagyobb teher az egészségügyben és a szociális szférában dolgozókra hárul. Munkájukra égetőbb szükség van, mint valaha, éppen ezért fontos, hogy nekik is legyenek megküzdési stratégiáik a kialakult krízishelyzet kezelésére. Mind a világjárvány képe, az azt kísérő félelem szorongást, stresszt okoz, a sok esetben azt kísérő izoláció is komoly lelki terhet jelent. Hogyan észlelhetjük egymáson és enyhíthetjük a nyomást, oldhatjuk meg az esetleg ezt kísérő szimptómákat? A Pszichiátriai Érdekvédelmi Fórum hívja fel a figyelmet: a dolgozók egymásra is ügyeljenek!

COVID-19

COVID-19: Gondoljunk a citokinvihar-szindrómára és az immunszupresszióra

A 2020 március 12.-i adatok alapján a COVID-19 által okozott betegségnek 3,7 % a mortalitása, míg az influenzáé az előző évek adatai alapján kevesebb, mint 1 %. A rendelkezésre álló, gyarapodó adatok azt mutatják, hogy a súlyos betegek egy részében citokinvihar-szindróma jelentkezhet.

Kapcsolódó anyagok

Hírvilág

Bilasztin, nem szedáló antihisztamin használata krónikus urtikária esetén, már gyermekkorban is

Az allergiás betegségek, allergiás nátha, urtikária első vonalbeli kezelésére nem szedáló, második generációs antihisztaminok javasoltak. Az egyik legújabb második generációs antihisztamin a bilasztin, amellyel nemcsak felnőtt-, hanem gyermekvizsgálatok is történtek.

COVID-19

Enyhe tünetmentes, SARS-CoV-2-fertőzött járóbetegeknél észlelt íz- és szagérzékelési változások

A Covid-19-ről szóló beszámolók a betegség súlyosságától függően, tünetileg leggyakrabban a lázat, a fáradtságot, a száraz köhögést, az izomfájdalmat és a légszomjat említik. Ugyanakkor a szerzők tudomása szerint eddig csak egy tanulmány foglalkozott Covid-19 fertőzötteknél a szag- vagy ízérzékelésben bekövetkezett változásokkal, és 34%-os prevalenciát állapítottak meg a kórházban kezeltek körében. Viszont a tanulmány nem közölt adatot a megváltozott érzékelés idejéről és a többi tünethez való viszonyáról.

Hírvilág

Alábecsülik a CT-vizsgálatok jelentette sugárterhelést

A CT-vizsgálat egyes típusai igen nagy sugárterheléssel járnak, és szignifikánsan növelhetik a rosszindulatú daganatok kockázatát.

Klinikum

A biológiai terápia leépítésének tapasztalatai rheumatoid arthritisben - A Figyelő 2015;2

ROJKOVICH Bernadette

Rheumatoid arthritisben (RA) a krónikus progresszív ízületi gyulladás krónikus fájdalomhoz, az ízületek destrukciójához, funkciókárosodáshoz, a komorbiditások révén élethosszcsökkenéshez vezet. A krónikus gyulladás minél korábbi megfékezése javítja a betegség hosszú távú lefolyását, az ízületi károsodások kialakulását.

COVID-19

A nem dokumentált SARS-CoV2-fertőzések nagy száma segíti a járvány gyors terjedését

A nem dokumentált SARS-CoV2-fertőzések prevalenciájának és fertőzőképességüknek becslése alapvetően fontos a COVID-19 betegség prevalenciájának és pandemikus potenciáljának megértéséhez. A kínai szerzők a jelentett fertőzések és mobilitási adatok alapján becsülték meg, hogy a fertőzések hány százalékát jelenthették a Wuhanban január 23-án életbe lépett utazási korlátozások előtt, illetve után.