Agykutatás

miRNS-alapú terápiák idegrendszeri betegségekben: lehetőségek és kihívások

2021. FEBRUÁR 05.

22 évvel azután, hogy kiderült: bármely gén elcsendesíthető, tucatnyi klinikai vizsgálat elemzi a miRNS-mimetikumok és -inhibitorok terápiás hatását. A módszert az idegrendszeri betegségek közül a neurodegeneratív kórképek, az epilepszia, az agytumorok és a cerebrális ischaemia kezelésében vizsgálják.

A mikroRNS-ek kis dupla szálú RNS-molekulák, amik a sejt transzkriptómájának szekvenciaspecifikus szabályozásában vesznek részt. Egy-egy miRNS akár többszáz mRNS-t is szabályozhat interferencia révén, és egy-egy mRNS szabályozását általában több miRNS végzi. A miRNS-ek a DNS-ről íródnak át, és a sejtmagban egy, majd a citoplazmában még egy átalakító folyamat révén nyerik el érett formájukat (kb. 22 nukleotidból álló duplex). A továbbiakban a kettős egyik szála eltávolításra kerül, a másik pedig beépül a csendesítő komplexbe, és a riboszómákon a komplementaritás alapján az elcsendesítendő mRNS-szekvencia felismerését és blokkolását végzi (interferencia).

A miRNS-működés hibái számos betegség, így a neurodegeneratív kórképek pathológiájában is közreműködnek. A miRNS-rendszer célba vétele az endogén molekulákat imitáló oligonukleotidokkal (miRNS-mimetikumok) vagy az endogén molekulák gátlásával (anti-miRNS-ek) ígéretes terápiás módszernek tűnik. A hibás működésű miRNS-ek a jövőben biomarkerként a diagnózisban és a prognózisban is szerepet kaphatnak.

Napjainkban a tucatnyi klinikai vizsgálati szakaszban lévő miRNS-terapeutikum mellett már három FDA és EMA által befogadott miRNS-szer is van. Az első miRNS alapú szert egy öröklődő polyneuropátia-féleség, a transthyretin amyloidosis kezelésére vezették be 2018-ban (patisiran), a miRNS ebben az esetben egy hibás protein szintézisét akadályozza meg.

Idegrendszeri betegségeken kívül miRNS alapú terapeutikumokat (mimetikumokat vagy inhibitorokat) vizsgálnak többek között hepatitis C, 2-es típusú diabétesz, nem alkoholos zsírmáj, T-sejtes limfómák és -leukémiák, scleroderma, mesothelioma, tüdőrák, szívelégtelenség kezelésében is.

Az egészséges agyban nagy mennyiségben expresszálódik α-synuclein (α-Syn). Ez a 140 aminosavból álló protein központi szerepet játszik a preszinaptikus terminálokban a szinaptikus vezikulumok összegyűjtésében. Az α-Syn részt vesz a fehérjékhez történő ubiquinin-kötődés, a chaperon-aktivitás és a kináz-függő útvonalak, valamint a dopamin-metabolizmus szabályozásában. Egészséges sejtekben miRNS szabályozza az α-Syn-autofágiát.

A Parkinson-kór etiológiájától függetlenül a kórkép általános közös jellemzőjének számít az α-Syn-akkumuláció és -lerakódás a centrális és a perifériás idegrendszerben egyaránt (szinukleinopátia). Parkinson-kórban számos miRNS expressziója módosul, és egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy az apoptotikus neuronok α-Syn-akkumulációjában központi szerepet játszanak a miRNS-ek.

Eddig négy különböző miRNS-ről (miR-7, miR-153, miR34b/c, miR-214) mutatták ki, hogy direkt módon csökkenti az α-Syn-expressziót, és abnormális mennyiségük α-Syn-akkumulációt eredményez a sejtekben. Egy ötödik miRNS (miR-34c-5P) diszregulációja a Parkinson-kór során végig fennmarad. Két miRNS megnövekedett expressziója (miR-7, miR-153) neuroprotektív hatású a dopaminerg sejtekben. A miRNS-ek a neuroinflammáció fontos modulátorai, gátolják a mikroglia-aktivációt, csökkentik a gyulladásos folyamat génjeinek expresszióját és az interleukin-1 β-szintet, védik a sejteket az oxidatív stressz ellen.

A α-Syn-akkumuláción kívül a mitokondriális diszfunkció is a Parkinson-kór általános jellemzője. A sejt halálát eredményező mitokondriális permeábilitás egyik fontos szabályozója is miRNS: a miR-7 overexpressziója gátolja az apoptózist, és a glutathion-szint növelése révén a hydroperoxidok 50%-os csökkenését eredményezi.

A miRNS-alapú terapeutikumfejlesztés során nagy kihívást jelent a hatástartam növelése és a szer eljuttatása a megfelelő sejtekhez, szövetekhez.

A hatástartam növelése (nukleáz-rezisztencia kialakítása) érdekében az oligonukleotidokat kémiailag módosítják, így állították elő a már említett patisirant és a másodikként befogadott, porphyria kezelésére szolgáló givosirant is.

A központi idegrendszeri betegségek esetén vizsgált miRNS-ek esetében különösen fontos a terapeutikum átjuttatása a vér-agy-gáton. Kísérleteznek monoklonális antitestekkel és vírusvektorral célba juttatott oligonukleotidokkal, sztereotaxiás sebészettel, direkt lokális bejuttatással gliómák és egyéb agytumorok esetén, illetve különböző nanopartikulumokba csomagolják a miRNS-eket. Az oligonukleotidok nagy molekulasúlyúak és nagy negatív töltéssel bírnak, ezért önmagukban nem jutnának át a negatív töltésű sejtmembránon, a nanorészecskék azonban lehetővé teszik az endocitózist. A nanorészecske-csomagolás a szérumban található nukleázoktól is megvédi a miRNS-t, ráadásul könnyen előállítható és tárolható, alacsony toxicitású és alacsony immunogenitású módszer. Lipid- vagy polimervezikulumokba csomagolt miRNS-sel preklinikai stádiumú vizsgálatokat folytatnak Parkinson-kóron kívül Alzheimer-kór és temporális epilepszia kezelésében is.

A virális vektorok (rekombináns adeno-asszociált vírus, illetve lentivirus) különösen alkalmasak a neurológiai betegségek, ezen belül a Parkinson-kór kezelésében vizsgált miRNS-ek célba juttatására, mert könnyen megfertőzik az idegsejteket. Lentivirussal bejuttatott miRNS alkalmasnak bizonyult pl. fokális cerebrális ischaemia kezelésében. A vírusvektoros célba juttatásnak azonban veszélyei is vannak (imunogenitás, tumoros transzformáció, off-target hatások), ráadásul drága, és a nagy mennyiségű termelés módszere sincs még kidolgozva.

Összefoglalóan elmondható: 22 éve mutatta ki Andrew Fire és Craig Mello, hogy RNS-interferenciával a génaktivitás megakadályozható; ezt követően, mivel kiderült, hogy bármely gén elcsendesíthető, így elméletileg minden olyan betegség, ami géntúlműködéssel van összefüggésben, kezelhető, a tudományos közösség hatalmas reményeket fűzött az RNS-interferenciát alkalmazó terápiákhoz. A rövid hatástartam, az off-target hatások miatti kezdeti kiábrándulás után a technológia továbbfejlődött, új nanorészecskéket fejlesztettek, kémiai módosítással hosszú életűvé tették az oligonuleotidokat, és ma már a miRNS-terapeutikumok egyes szervekhez való eljuttatása is lehetséges. Két évvel az első ilyen típusú szer engedélyezése után a tucatnyi fázis II-es és III-as vizsgálat révén a miRNS-terapeutikumok evolúciója újabb szakaszába lépett. A miRNS-ek a közeljövőben a neurodegeneratív betegségek kezelésében is szerepet kapnak majd.

Szemlézte:
Kazai Anita dr.

Eredeti közlemény:
Titze-de-Almeida, Simoneide S., Cristina Soto-Sánchez, Eduardo Fernandez, James B. Koprich, Jonathan M. Brotchie, and Ricardo Titze-de-Almeida. "The Promise and Challenges of Developing miRNA-Based Therapeutics for Parkinson’s Disease." Cells 9, no. 4 (2020): 841.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A rovat további cikkei

Agykutatás

A stroke új kezelése

Kutatók egy új terápiás eljárást ismertettek, mellyel csökkenthetőek az agyi infartus okozta károsodások, az elhalt idegek újra növekedhetnek, a kiesett működések helyreállhatnak. Ráadásul az eddigiekkel szemben „a terápia hosszú idővel a stroke után is hatékony” - állítja Gwendolyn Kartje, a cikk első szerzője.

Agykutatás

A szerotonin nem csak neurotranszmitter

A szerotonin nemcsak ingerületátvivőként működik, hanem a génexpresszió szabályozásában is részt vesz. E felfedezés következtében jobban megérthetjük a normál agyfejlődést, a pszichiátriai és neurodegeneratív betegségeket, és új terápiás módszereket fejleszthetünk ki.

Agykutatás

Az agyi plaszticitás kulcsa

A felnőtt korban született neuronok jóval a neurogenezis hanyatlása után is hozzájárulnak az agy flexibilitásához, állapította meg a Journal of Neuroscience tanulmánya.

Agykutatás

A krónikus neurológiai covid-tünetek hátterében álló mechanizmus

Bár a hosszú covidnak nevezett krónikus tünetegyüttes diszexekutív szindrómával vagy ködös agyműködéssel járhat, az eddigi vizsgálatok nem találtak a tünetek hátterében encephalitis-t. Amerikai patológusok most megfejtették a mechanizmust, ami legalábbis részben magyarázhatja a neurológiai tüneteket.

Agykutatás

A drogok hatása az agyra

A kábítószerélvezet valószínűleg a „gondolkodás nélküli cselekvés” veleszületett hajlamához köthető. Legalábbis ezt mutatták ki a kutatók mesterséges stimulánst használó testvérek vizsgálata alapján.

Kapcsolódó anyagok

Agykutatás

A Parkinson-kór korai tünete

Amerikai neurológusok szerint a Parkinson-kór korai tünete lehet az aszimmetrikus karmozgás járás közben.

Klinikum

Diabetes-gyógyszerek és Parkinson-kockázat

A Parkinson-kór incidenciája az átlaglakosságban 0,3%, azonban az előrejelzések szerint a következő 7 évben 18%-os kockázatnövekedésre számíthatunk, többek között ezért is nő a szakmai érdeklődés a glükózkontroll és a neurodegeneratív betegségek közötti lehetséges kapcsolat iránt.

Hírvilág

Mindegy, mint fúj, csak fújja jó hangosan

A felnőtt agyba ültetett idegsejtek közül a legaktívabbaknak van legnagyobb esélyük a túlélésre.

Az agyi idegsejtpótló terápiák egyik legfőbb problémája, hogy a beültetett neuronok túlnyomó többsége nem integrálódik a meglévő neuronális hálózatba...

Hírvilág

Parkinson - Világnap

A Parkinson-kór, hasonlóan több más, korábban gyógyíthatatlannak és néha kezelhetetlennek hitt betegséghez, napjainkban szerencsére már mást jelent, mint néhány évtizeddel korábban.

Hírvilág

Danube Conference on Epigenetics

Following the success of the previous Epigenetic Conferences in Budapest (2012 and 2014) we are delighted to announce that the next Danube Conference on Epigenetics will be held on 5-8 October, 2016 again in Budapest.