Agykutatás

Az acetaminophen a gyulladásos fájdalmat a rostrális ventromediális medulla CB1 cannabinoid receptorain keresztül enyhíti

2018. JANUÁR 23.

Az acetaminophen (paracetamol) széles körben használt fájdalom- és lázcsillapító, aminek hatásmechanizmusa egyelőre kevéssé tisztázott. Az akut nociceptív fájdalom modelljein alapuló korábbi munkák arról számoltak be, hogy az acetaminophen fájdalomcsillapító hatása kialakításában közreműködik egy metabolitja, az endocannabinoid visszavétel-gátló AM 404 (N-arachidonoylphenolamin).

Mindazonáltal, továbbra sem tisztázott a cannabinoid rendszer szerepe a gyulladásos fájdalommal kapcsolatos antihyperalgesia létrejöttében, holott ez az acetaminophen fő indikációja, és nem ismerjük a releváns CB1-receptorok helyét sem. A Journal of Neuroscience cikke magyar szerzők közreműködésével (Nyilas Rita, Lele Zsolt, Katona István; KOKI) egérkísérletekben elemezte az acetaminophen gyulladásos fájdalomra kifejtett hatását, és kimutatta annak dózisfüggő antihyperalgesiás aktivitását, amit az intrathecalisan adott AM 404-gyel is ki lehetett váltani.

Mindkét szer elvesztette antihyperalgesiás hatását CB1−/− egerekben, ami igazolta a cannabinoid rendszer szerepét. A proinflammatorikus prosztaglandin-képződés mechanizmusával összhangban, az acetaminophen az intrathecalisan adott prosztaglandin-E2 által kiváltott hyperalgesiát is megszüntette. A perifériás/spinális és szupraspinális mechanizmus közötti különbségtétel érdekében a kutatók acetaminophent és AM 404-et adagoltak olyan egereknek, amelyekből hiányzottak a CB1-receptorok a perifériás idegrendszerből és a gerincvelőből (hoxB8-CB1−/−). A hoxB8-CB1−/− egerek esetében megfigyelhető változatlan antihyperalgesiás aktivitás azt jelezte, hogy a hatás helye szupraspinális.

Ezzel összhangban, a CB1-receptor antagonista rimonabant rostrális ventromediális medullába (RVM) történő injektálása megakadályozta az acetaminophen antihyperalgesiás hatásának kialakulását. Az AM 404 RVM-be juttatása vad típusú egerekben csökkentette a hyperalgesiát, míg CB1−/− egerekben nem befolyásolta azt. Az eredmények azt bizonyítják, hogy a cannabinoid rendszer nemcsak az acetaminophen akut fájdalmat csökkentő aktivitásában működik közre, de a gyulladásos fájdalom elleni hatás is a cannabinoid rendszeren keresztül érvényesül, továbbá a releváns CB1-receptorok az RVM-ben helyezkednek el.

Mint a szerzők kifejtik, az elmúlt évtizedekben számos molekuláris mechanizmus révén próbálták magyarázni az acetaminophen fájdalomcsillapító hatását: ciklooxigenázok (COX) gátlása, a spinális leszálló szerotonerg rendszer aktiválása, az agyi opioid rendszer közreműködése, a nitrogénoxid-kialakulás gátlása, a gerincvelői TRPA1-csatornák aktivációja acetaminophen-metabolitok által. Az AM404 létrejöttének (az acetaminophen deacetilása, majd arachidonsavval történő konjugációja révén) kimutatása felhívta a figyelmet az endocannabinoid rendszer lehetséges szerepére, mivel az AM404 növeli az anandamid nevű endocannabinoid (arachidonoyl ethanolamid/AEA) szöveti koncentrációját az anandamid neuronok és asztrociták általi visszavételének gátlásával.

Mindazonáltal, a legtöbb vizsgálat gyulladás- vagy neuropáthia-mentes környezetben, akut nociceptív fájdalom esetén vizsgálta az acetaminophen hatását, ami nem reflektál annak klinikai felhasználására (az enyhe gyulladásos fájdalom csökkentése). Ráadásul, ember esetében az acetaminophen nem is bír akut antinociceptív hatással. Ezért is jelentős, hogy Pascal és munkatársai az acetaminophen gyulladásos fájdalmat csökkentő aktivitását elemezték, és kimutatták ebben a CB1-receptorok szerepét, valamint kimutatták, hogy ennek a hatásnak a helye az endogén fájdalomkontrollban jól ismert szereppel bíró RVM és a leszálló antinociceptív rostok.

Mivel korábbi kutatások kimutatták, hogy az orális acetaminophen gátolja a COX-1-et és a COX-2-t, továbbá ismert, hogy az utóbbi közreműködik az endocannabinoidok metabolizmusában, a jövőben azt is szükséges lesz tisztázni, hogy az acetaminophen fájdalomcsillapító hatásában milyen mértékben vesz részt a COX-függő endocannabinoid-lebontás gátlása vagy az endocannabinoid-transzporterek blokkolása.


Eredeti közlemény

Pascal P. Klinger-Gratz, William T. Ralvenius, Elena Neumann, Ako Kato, Rita Nyilas, Zsolt Lele, István Katona and Hanns Ulrich Zeilhofer : Acetaminophen Relieves Inflammatory Pain through CB1 Cannabinoid Receptors in the Rostral Ventromedial Medulla, Journal of Neuroscience 10 January 2018, 38 (2) 322-334;

Kovács Bence dr.
2018.január 15.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A rovat további cikkei

Agykutatás

A szerotonin nem csak neurotranszmitter

A szerotonin nemcsak ingerületátvivőként működik, hanem a génexpresszió szabályozásában is részt vesz. E felfedezés következtében jobban megérthetjük a normál agyfejlődést, a pszichiátriai és neurodegeneratív betegségeket, és új terápiás módszereket fejleszthetünk ki.

Agykutatás

Az agyi plaszticitás kulcsa

A felnőtt korban született neuronok jóval a neurogenezis hanyatlása után is hozzájárulnak az agy flexibilitásához, állapította meg a Journal of Neuroscience tanulmánya.

Agykutatás

A stroke új kezelése

Kutatók egy új terápiás eljárást ismertettek, mellyel csökkenthetőek az agyi infartus okozta károsodások, az elhalt idegek újra növekedhetnek, a kiesett működések helyreállhatnak. Ráadásul az eddigiekkel szemben „a terápia hosszú idővel a stroke után is hatékony” - állítja Gwendolyn Kartje, a cikk első szerzője.

Agykutatás

Új dimenzió a gyógyszerkutatásban: sejten belüli receptorok

Az idegsejteken belüli receptorok is felelősek a szinaptikus plaszticitásért, memóriáért, tanulásért, illetve számos idegrendszeri pathológiáért. A sejtszervecskéken, a citoplazmában és a sejtmag membránján, valamint plazmájában elhelyezkedő intracelluláris, G-fehérjéhez kötött receptorok leírása a depresszió, a szkizofrénia, a fájdalom, az autizmus, a metabolikus reguláció vagy az ischaemiás stroke kezelésének újabb szintje előtt nyit teret.

Agykutatás

Omega-3-zsírsavak a depresszió ellen

Az étrend-kiegészítőként forgalmazott omega-3-zsírsavak hatásosak a major depresszió kezelésében.

Kapcsolódó anyagok

Hírvilág

A paracetamol most nem javította a stroke prognózisát

A stroke-betegek lázának csökkentése hasznos, de amikor ezt véletlen besorolásos vizsgálatban próbálták ki paracetamollal, nem sokat ért. Igaz, a vizsgálatot súlyos hiányosságok terhelik…

Klinikum

A bél-agy-tengely újabb összefüggései

Gyulladásos bélbetegség esetén több mint duplájára nő a demencia kockázata; IBD-ben szenvedőknél 7 évvel korábban kezdődik az elbutulás.

Hírvilág

Valóban „egészségesebb” a patikai só? - Tények, tévhitek és ellentmondások a nátrium-kloriddal kapcsolatban

TAKÁCS Gábor, FITTLER András, BOTZ Lajos

Több mint egy éve indították útjára az interneten és különböző fórumokon azt a figyelmeztető hírt, hogy az étkezésre szánt konyhasó kálium-kloriddal kevert, dúsított, sőt akár 100%-ban csak azt tartalmazza. A hírközlő(k) és/vagy annak terjesztői még azt is kihangsúlyozták, összeesküvés elméletekhez illően, hogy ennek következtében a magyar lakosság tudtán és akaratán kívül nátriumszegény diétára van „fogva”. Még azt is megkockáztatták, hogy szerintük egy gyalázatos biológiai népirtásról van szó, hiszen csökken az „egészséges NaCl” bevitel és nő a szervezet számára igen „ártalmas KCl” fogyasztása. Ezáltal -írták embertársaik megsegítésére- számtalan betegségnek lehetünk áldozatai, sőt a krónikus bajainkból éppen ezért nem tudunk meggyógyulni (nemzőképtelenség, allergia, vesebetegség, magas vérnyomás).

Hírvilág

EESZT - állandó társ a háziorvosi ellátásban

Az EESZT talán a háziorvosok számára nyújtja a legtöbb segítséget, mivel megismerhetik betegük kórelőzményeit, melyek tekintetében eddig a páciensre voltak utalva. A NEAK által ellenőrzött kötelező adatszolgáltatás biztosítja számukra, hogy a szükséges információkat megtalálhassák a rendszerben, azonban részükre is előír kötelezettségeket, amiket a napokban megjelent jogszabály-módosítás alapján az egészségügyi államigazgatási szerv is ellenőrizni fog.