Jelen tanulmány az első szisztematikus áttekintése a real-world vizsgálatoknak, melyek non-valvuláris pitvarfibrilláló betegeknél alkalmazott új típusú antikoagulánsok és a warfarin által okozott major vérzéses szövődmények gyakoriságát vizsgálta. Több mint 4000 vizsgálatból 26 került kiválasztásra. Az apixaban terápia szignifikánsan alacsonyabb major vérzéses rizikóval járt, mint a warfarin. A dabigatran 9 vizsgálatban szignifikánsan kevesebb, 7 vizsgálatban hasonló vérzéses szövődmény rátát mutatott a warfarinnal összevetve. A rivaroxaban és warfarin vérzéses szövődmény rátája hasonló volt.

Amikor a klinikai alkalmazás fázisába kerül egy gyógyszer a “cél-populáció” kiszélesedését észleljük, tágabb értelmezést kap az indikáció az eredetileg tanulmányozott randomizált klinikai vizsgálathoz képest. A real-life vizsgálatok kétségtelen előnye, hogy visszajelzést adnak arról, hogy a klinikai farmakológiai vizsgálatok üzenetei milyen hatékonysággal mennek át az orvosi köztudatba.

Az új típusú orális antikoagulánsok megjelenése (DOAC) forradalmi változást jelentett az antikoaguláns terápiában. 4 prospektív randomizált fázis-III klinikai vizsgálat hasonlította össze a direkt orális antiokoagulánsok hatásosságát és biztonságosságát a standardnak számító warfarin terápiához viszonyítva: a RE-LY (dabigatran etexilate), a ROCKET-AF (rivaroxaban), az ARISTOTLE (apixaban), és az ENGAGE AF-TIMI 48 (edoxaban). A vizsgálatok eredménye alapján a major vérzések gyakorisága 20 mg rivaroxaban (15 mg ha a creatinine clearance 30–49 ml/min) vagy 2x150 mg dabigatran adása mellett nem volt szignifikánsan alacsonyabb a warfarin terápia mellett jelentkező vérzések gyakoriságától. Ugyanakkor 2x110 mg dabigatran, 1x60mg edoxaban vagy 2x5 mg apixaban (vagy 2x2.5 mg ha legalább 2 kritérium fennáll az alábbi 3 közül: ≥ 80 év, testsúly ≤ 60kg, serum creatinine ≥1.5 mg/dl) adása mellett szignifikánsan kevesebb major vérzés jelentkezett a warfarin csoporthoz képest. A major vérzések vonatkozásában a direkt oralis antikoagulánsokat egymással összehasonlító tanulmány a mai napig nem született, így jelenleg indirekt adatok állnak rendelkezésre. Ezekre a kérdésekre adhat választ a nagy beteg-populációkat magukba foglaló real-world vizsgálatok, cohort vizsgálatok, regiszterek, adatbázisok adatainak elemzése, illetve multicentrikus vizsgálatok adatainak metaanalízise. Jelen vizsgálat szerzői a rutin klinikai gyakorlat során a direkt antikoagulánsok és a K vitamin antagonisták (VKA) használatával együtt járó vérzéses szövődmények elemzését végezték el real-world vizsgálatok áttekintésével, metaanalízisével.

A szerzők 2003-2016 között megjelent publikációk adatait tekintették át. Azon vizsgálatok eredményei kerültek beválogatásra, melyeket a PICOS (population, interventions, comparisons, outcomes, and study design) tényezők alapján alkalmasnak találtak. Összesen 4218 absztraktot tekintettek át, ebből 26 publikáció került beválogatásra a metaanalízisbe, 23 retrospektív és 3 prospektív cohort vizsgálat.

Az átlag életkor 66–78 év volt, a CHA2DS2-VASc score 2.6–5.5; CHADS2 score 1.6–4 között volt. 14 vizsgálatban volt ismert a kiindulási HAS-BLED score 1.2–3.4.

DOAC vs. VKA
23 tanulmány hasonlította össze a DOAC-ok és a K vitamin antagonisták hatását.

Apixaban vs. VKA
8 vizsgálat alapján az apixaban szignifikánsan alacsonyabb major vérzéses rizikót jelentett a warfarinhoz képest, ezen különbség mindegyik vizsgálatban megmutatkozott: a HRs 0.45– 0.75 között volt. (1. ábra)


1.ábra: A súlyos vérzés kockázata NOAC vs warfarin kezelés esetén: apixaban vs warfarin

Dabigatran vs. VKA
16 vizsgálatban hasonlították össze a dabigatran és a K vitamin antagonisták hatását. Az eredmények inkoherensek voltak. 9 vizsgálatban a dabigatran kezelés a major vérzéses rizikó szignifikáns csökkenését eredményezte a warfarinhoz képest, 7 vizsgálatban azonban nem volt szignifikáns különbség. Összességében a HRs 0.45-1.57 között mozgott. Egy vizsgálat alapján a 2x110 mg dabigatran szignifikánsan alacsonyabb vérzéses rizikót eredményez a warfarinhoz képest. A 2x150 mg dabigatran kezeléssel kapcsolatban 6 vizsgálat teljesen inkoherens eredményt hozott. 2 vizsgálatban a dabigatran szignifikáns rizikó csökkenést eredményezett, 2 vizsgálatban számszerinti, de nem szignifikáns vérzéses ráta csökkenést, 2 másik vizsgálatban pedig nem szignifikáns vérzéses ráta emelkedést észleltek. (2. ábra)


2. ábra: A súlyos vérzés kockázata NOAC vs warfarin kezelés esetén: dabigatran vs warfarin

Rivaroxaban vs VKA
7 vizsgálatban hasonlították össze a rivaroxaban és a warfarin hatását a major vérzéses rizikóra. Egyik esetében sem találtak szignifikáns különbséget, a HRs 0.81-1.08 között volt. (3. ábra)


3. ábra: A súlyos vérzés kockázata NOAC vs warfarin kezelés esetén: rivaroxaban vs warfarin

DOAC vs DOAC
Apixaban vs. Dabigatran és Apixaban vs. Rivaroxaban
Hét tanulmány hasonlította össze az apixaban és dabigatran hatását a vérzéses rizikóra. Hat esetben az apixaban kezelés mellett kevesebb major vérzéses szövődmény jelentkezett, de a különbség nem volt szignifikáns. HRs 0.50 és 1.01 volt. Egy tanulmányban a rizikó hasonlónak adódott.
Ugyanebben a hét tanulmányban az apixaban kezelés szignifikánsan kevesebb major vérzéses szövődménnyel járt a rivaroxaban kezeléshez képest. HRs 0.39–0.74.

Dabigatran vs. Rivaroxaban
Négy vizsgálatból 3-ban a dabigatran szignifikánsan kevesebb major vérzéses szövődményt eredményezett, 1 vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a két hatóanyag között. (HR: 0.67–0.95 között mozgott).

Összefoglalás
Jelen tanulmány az első nagy „való életbeli vizsgálatok” metaanalízise, mely a direkt orális antikoagulánsok és a K vitamin antagonisták okozta major vérzéses szövődmények gyakoriságát hasonlította össze. A vizsgálat egyik fő üzenete, hogy a ”real wrold” vizsgálatok alátámasztották a korábbi multicentrikus randomizált vizsgálatok eredményeit, miszerint a direkt orális antikoagulánsok által előidézett major vérzéses szövődmények gyakorisága alacsonyabb vagy hasonló a warfarin terápia mellett jelentkező incidenciához non-valvuláris pitvarfibrilláló betegekben. Az apixaban minden a metaanalízisbe került tanulmányban konzisztensen alacsonyabb vérzéses rizikót hozott a warfarinhoz képest, a dabigatranal kapcsolatos eredmények nem konzisztensek, míg a rivaroxaban kezelés hasonló vérzéses rizikóval járt, mint a warfarin terápia. A másik fontos üzenet a különböző DOAC-ok egymással történő összehasonlítása, mivel erre vonatkozóan korábban multicentrikus randomizált vizsgálatok nem zajlottak. A metaanalízis eredményei alapján a 2x5 mg apixaban terápia konzisztensen alacsonyabb vérzéses rizikóval járt a 20 mg rivaroxabanhoz vagy 2x150 mg dabigatranhoz viszonyítva és hasonló rizikót jelentett a 2x110 mg dabigatrannal összevetve.

A „real-world” vizsgálatok betegbevonási kritériumai nem olyan szigorúak, mint a randomizált klinikai farmakológiai vizsgálatokban, a non-valvuláris pitvarfibrilláló betegek szélesebb spektrumát ölelik fel így közelebb vannak a valódi klinikai gyakorlathoz. Mindazonáltal a real-world vizsgálatok eredményei konzisztensen hasonlóak a multicentrikus vizsgáltok eredményeihez. A metaanalízisbe bevont obszervációs tanulmányok jó minőségűek voltak és multivariancia analízisen estek át. Ezzel együtt néhány limitáló tényezőt figyelembe kell vennünk az értékelés során, mint például a randomizáció hiányát vagy az vérzéses események detektálásának és dokumentálásának bizonytalanságát. Egy másik fontos limitáló tényező, hogy a metaanalízisbe bevont tanulmányokban az átlagos betegkövetési idő mindössze fél év volt, mely felveti az igényt hosszabb követési idővel bíró obszervációs vizsgálatok ismételt analízisére.
Jelen tanulmány adatai megerősítik az ide vonatkozó multicentrikus vizsgálatok eredményeit és új adatokat szolgáltattak a különböző DOAC-ok eltérő major vérzéses szövődmény rátájára vonatkozólag, mely támpontot adhat a mindennapi gyakorlatban a terápia megfontolásához.

Dr. Sárszegi Zsolt PhD
egyetemi adjunktus, kardiológus, belgyógyász, nefrológus szakorvos
Pécsi Tudományegyetem, Szívgyógyászati Klinika


Forrás:
S Deitelzweig, C Farmer, X Luo, et al; Risk of major bleeding in patients with nonvalvular atrial fibrillation treated with oral anticoagulants: a systematic review of real-world observational studies; Curr Med Res Opin. 2017 Sep;33(9):1583-1594. doi: 10.1080/03007995.2017.1347090. Epub 2017 Jul 6.

Lezárás dátuma: 2018.03.20.
PP-ELI-HUN-0010

(x)