hirdetés

TARTALOM

 VISSZA

 


Az apoptózisgátlás gátlása – fókuszban az MCL1


Az apoptózisgátlás gátlása – fókuszban az MCL1

| |
 

Az apoptózis

Az apoptózis jelenségét először, 1972-ben John Kerr, Andrew Wyllie és Alastair Currie írta le (1), és az apoptózis elnevezés is ebben a cikkben jelent meg először. A szó használatát James Cormack görög nyelvész professzor javasolta a patológusok számára, mondván: az ősszel lehulló levelekre utaló kifejezés már a görög orvoslásban is használatos volt.

Az apoptózis jelensége iránt az érdeklődés azonban csak az 1990-es években indult meg igazán, amikor kiderült, hogy a folyamat kóros működése alapvető szerepet játszik számos humán tumor kialakulásában is. Az apoptózis genetikai szabályozásának feltárásáért aztán 2002-ben élettani–orvosi Nobel-díj is járt Robert Horvitz, Sydney Brenner és John E. Sulston fejlődésbiológusoknak.

2012-ban magyar kutatók értek el eredményt az apoptózis serkentésével a onkológiában. Mint arról Kulcsár Gyula és munkatársai 2012-ben az International Journal of Cancer-ben beszámoltak (2) – egy aminosavakból, vitaminokból és egyéb anyagokból álló keverék a mitokondriális membránpotenciál serkentésével és az osztódó sejtek G1-fázisban történő blokkolásával elősegíti a tumoros sejtek apoptózisát és akadályozza osztódásukat.

Az apoptózis szabályozásáért az úgynevezett Bcl-2 gén-, illetve proteincsalád tagjai a felelősek (Bcl-2: B-cell lymphoma 2), amelyek közül egyesek serkentik a sejthalált (pl. BAX, BAK), míg mások (pl. Bcl-X, Bcl-2, MCL1) gátolják. Ha a proapoptotikus és antiapoptotikus fehérjék egyensúlyban vannak, a szervezetben megfelelően működik a sejthalál folyamata, azonban egyes vírusfertőzött sejtek és tumorok megtalálják a módját az antiapoptotikus folyamatok serkentésének: az Epstein-Barr vírus pl. egy Bcl-2-höz hasonló antiapoptotikus fehérjét kódol, egyes leukémiák és limfómák pedig a szervezet saját Bcl-2-termelését fokozzák.


Az apoptózisgátlás gátlása

Az apoptózis kiváltása során a pro- és antiapoptotikus fehérjék kölcsönhatásba kerülnek egymással: a proapoptotikus fehérjék BH3 doménje megköti az antiapoptotikus fehérjéket, ezáltal megakadályozza azok apoptózist gátló működését. A BH3 domén tehát serkenti a sejthalált, ezért gyógyszerkutatók egy ideje már kísérleteznek BH-3-mimetikus tumorellenes hatóanyag kifejlesztésével. Kotschy András vezetésével most kifejlesztett gyógyszerjelölt molekula ilyen BH-3-mimetikus hatással bír, és a korábbi, hasonló mechanizmusú szerekkel ellentétben a hatását mellékhatás kiváltása nélkül éri el (egy Bcl-2-gátló molekula – venetoclax – tavaly már kapott az FDA-tól forgalombahozatali engedélyt egy leukémia-típus kezelésére). Az új szer – jelenlegi neve: S63845 – ráadásul az in vitro és in vivo, állatkísérletes eredmények szerint nemcsak leukémia, de limfóma, myeloma multiplex és számos szolid tumorféleség esetében is hatékony.

Mint arról Kotschy András és munkatársai a Nature-cikkben () beszámolnak, számos olyan tumor van, amelyekben túltermelődik a sejthalált gátló MCL1 protein (myeloid cell leukemia 1), ilyen pl. az akut mieloid leukémia, a B-sejtes limfómák, a T-sejtes limfómák, a myeloma multiplex, egyes emlőrákok és nem-kissejtes tüdőrákok, azonban eddig még nem fejlesztettek ki olyan BH-3-mimetikus molekulát, ami ehhez a fehérjéhez kötődve fejtené ki a tumorellenes hatást. A Kotschy és munkatársai által kifejlesztett S63845 az első szelektív, ráadásul igen potens, BH-3-mimetikus hatásmechanizmussal bíró MCL1-inhibitor. Az S63845 egy korábban kifejlesztett MCL1-inhibitorhoz képest – A-1210477 – hússzor nagyobb affinitással kötődik a humán MCL1-proteinhez, és annál ezerszer hatékonyabb a tumoros sejtek pusztításában; a hatékonyságot többek között az eredményezheti, hogy az S63845 nem kötődik a plazmaproteinekhez, így azok nem csökkentik koncentrációját.


Széles terápiás ablak

A mellékhatások kérdése, mint általában a rákellenes kezeléseknél, itt is alapvető. Az MCL1 fontos szerepet játszik a hematopoietikus őssejtek és a cardiomyocyták túlélésében, ezért lényeges, hogy az S63845 jóval nagyobb affinitással kötődik a tumoros sejtek MCL1-proteinjeihez, mint a normális szöveti sejtekéhez.

A kutatók különböző sejtvonalakon (mieloid leukémia, B-sejtes limfómák, T-sejtes limfómák, myeloma multiplex) igazolták az S63845 apoptózisserkentő hatását, köztük olyan myeloma multiplex sejtvonalakon is, amelyek az eddigi kezelésekre refrakterek. Az ehhez használt koncentrációk 100–1000-szer kisebbek voltak annál a koncentrációnál, ami már károsította a normális progenitor sejteket.

Az S63845-öt szolid tumorokból származó sejtvonalakon is megvizsgálták, és az önmagában is mérsékelten hatékonynak bizonyult egyes emlőrák- és melanóma-sejtvonalakon, azonban tirozinkináz-gátlókkal együtt alkalmazva számos szolid tumorféleség esetén potens citotoxikus választ váltott ki.
A szer különböző tumoros állatmodellekben alkalmazva is hatékonynak bizonyult.
A kísérleti állatok jól tolerálták a szer hatásos dózisát, csak enyhén csökkent egyes leukocyta-fajták száma, míg a belső szervekben semmilyen hisztomorfológiai változás nem volt kimutatható.

Összefoglalóan tehát elmondható, hogy úgy tűnik, hogy az S63845 kiemelkedően potens, szelektív, kismolekulájú MCL1-inhibitor, ami úgy pusztítja el a tumoros sejteket, hogy hatékony dózisa érintetlenül hagyja a normál szöveteket. A kiváló in vitro és in vivo eredmények miatt a remények szerint még az idén megkezdődnek a molekula klinikai vizsgálatai.


Kazai Anita dr.
eLitMed.hu
2016. február 21.


Irodalom

(1) Kerr, J. F. R., Wyllie, A. H., & Currie, A. R. (1972). Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon with Wide-ranging Implications in Tissue Kinetics. British Journal of Cancer, 26(4), 239–257.

(2) Kulcsár, G., Gaál, D., Kulcsár, P. I., Schulcz, Á. and Czömpöly, T. (2013), A mixture of amino acids and other small molecules present in the serum suppresses the growth of murine and human tumors in vivo. Int. J. Cancer, 132: 1213–1221. doi:10.1002/ijc.27756

(3) Kotschy, András, et al. "The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models." Nature 538.7626 (2016): 477-482.


Kulcsszavak

apoptózis, onkológia, MCL1

Kapcsolódó anyagok

Immunonkológiai terápia a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél

Malignus daganatos megbetegedések okozta neurológiai kórképek

Ha gyógyítani akarunk, akkor hallgassunk a megérzéseinkre is!

Daganatos betegek életminősége

Onkofilozófia

Hozzászólások:

Nincs hozzászólás ehhez a cikkhez.

A hozzászóláshoz be kell jelentkeznie.


Extra tartalom:

 
ROVAT TOVÁBBI CIKKEI

Orális antikoagulánsok hatékonysága és biztonságossága

Az ARISTOPHANES retrospektív, megfigyeléses vizsgálatban számos adatforrás felhasználásával hasonlították össze nagyszámú non-valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő, nem K-vitamin-antagonista típusú orális antikoagulánst (NOAC) vagy warfarint szedő betegnél a stroke/szisztémás embolizáció és a súlyos vérzés gyakoriságát.

Tovább


Az apixaban és a rivaroxaban összehasonlítása a rekurráló vénás tromboembolizáció és a vérzéses események vonatkozásában VTE-ben szenvedő betegeknél

Jelenleg nem ismert, hogy az apixaban és a rivaroxaban között van-e különbség a vénás tromboembolizáció (VTE) ismétlődésének és a súlyos vérzések kialakulásának kockázatát illetően. A szemlézett vizsgálatban az apixaban és a rivaroxaban hatékonyságát és biztonságosságát a kiújuló VTE és a súlyos vérzéses események szempontjából hasonlították össze VTE-ben szenvedő betegek körében. Az eredmények arra utalnak, hogy a kiújuló VTE és a súlyos vérzéses események kialakulásának megelőzésében az apixaban a hatékonyabb szer.

Tovább


A statin használata növeli a diabestes kockázatát

A statint szedők körében különös hangsúlyt kell fordítani a diabetes megelőzésére.

Tovább


Képzelt diéta, valós fogyás – a placebo hatása a testsúlycsökkentésben

A fejlett országok statisztikái alapján az elmúlt években folyamatosan nő a túlsúlyosak, illetve elhízottak aránya. Az “elhízásjárvány” kezelésére az eddig ismert leghatékonyabb testsúlycsökkentő terápiaként az energiafogyasztás korlátozása (diéta) és az energiafelhasználás növelésére szolgáló protokollok (elsősorban alacsony és közepes intenzitású aerob edzés) bizonyultak. Elméletben egyszerű és betartható a képlet: ha a páciens kevesebb kalóriát visz be, mint amennyit eléget, fogyni fog.

Tovább