Nintedanib: mit tudunk, és mit kell még felfedeznünk? címmel tartott szakértői fórumot 2018. április 16-án a Boehringer Ingelheim gyógyszergyár, ahol nemzetközi szaktekintélyek ismertették a meghívott közép- és kelet-európai tüdőgyógyászokkal, onkológusokkal és reumatológusokkal a legújabb tudományos eredményeket.


Lutz Wollin, a Boehringer Ingelheim szakértője a nintedanib hatásmechanizmusáról és a preklinikai vizsgálatok eredményeiről szóló előadásában kiemelte: bár az idiopathiás tüdőfibrosis (IPF) kialakulási mechanizmusát egyelőre nem ismerjük pontosan, valószínű, hogy krónikus sérülés által beindított, szabályozatlan fibroticus válasz, aminek patogenezisében számos profibroticus mediátor játszik szerepet (így például a vascularis endothelialis növekedési faktor/VEGF, a fibroblast növekedési faktor/FGF és a vérlemezke-eredetű növekedési faktor/PDGF).

A nintedanib – aminek hatékonyságát először tüdőcarcinoma egyes típusaiban és mesothelioma fázis 2-es vizsgálataiban bizonyították – orálisan aktív multitirozinkináz-inhibitor, amit a 2-es típusú VEGF gátlószerének fejlesztették ki, azonban gátolja az FGF-et és a PDGF-et is. Hatását sejtrendszereken – például IPF-betegekből származó sejteken – kutatva kimutatták, hogy gátolja a fibrosist (a fibroblastok proliferációját, migrációját és differenciációját egyaránt), valamint a gyulladást is, ezáltal lassítja az IPF progresszióját.

Ackermann és munkatársainak 2017-es tanulmánya (Effects of nintedanib on the microvascular architecture in a lung fibrosis model. Angiogenesis 2017 Aug;20(3):359-72.) állatkísérletekkel bizonyította, hogy a nintedanib szignifikánsan javítja a tüdő microvascularis architektúráját, folytatta a német immunológus. Ackermannék vizsgálata arra utal, hogy az IPF során a fibrogenezis és a neoangiogenezis egymással kölcsönhatásban eredményez tüdőfibrosist, és a nintedanib ezt az interakciót gátolja.

További fontos lépés, szögezte le Lutz Wollin, hogy Redente és munkatársai igazolták: a nintedanib a kiváltó tényezőktől függetlenül antifibroticus hatású (Nintedanib reduces pulmonary fibrosis in a model of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2018 Jun 1;314(6):L998-L1009). A rheumatoid arthritisszel küzdő betegek 20%-ában alakul ki interstitialis tüdőbetegség, ezért is fontos olyan terápiás hatóanyag azonosítása, ami mindkét betegségben képes állapotjavulást eredményezni.

Állatkísérletekben a krónikus asthmával járó légúti gyulladást is csökkentette a nintedanib (Hwa Young Lee és munkatársai: Effect of nintedanib on airway inflammation and remodeling in a murine chronic asthma model. Exp Lung Res 2017 May – Jun;43(4-5):187-96.), így elképzelhető, hogy a jövőben a szer a súlyos asthma kezelésében is alkalmazható lesz. Egy további állatkísérletben a pulmonalis arteriális hipertenzióra kifejtett hatást vizsgálva kiderült: a nintedanib gátolja a pulmonalis vascularis simaizomsejtek proliferációját, és megakadályozza a tüdőartériák falának vastagodását, lumenük okklúzióját, továbbá akadályozza a dermalis és myocardialis fibrosist (Huang és munkatársai: Nintedanib inhibits macrophage activation and ameliorates vascular and fibrotic manifestations in the Fra2 mouse model of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2017 Nov;76(11):1941-8).

Hallgatói kérdésre válaszolva Wollin hozzátette: bizonyos, hogy a nintedanib in vitro hat a pulmonalis hipertenzióra, azonban ez irányú vizsgálatok hiányában egyelőre nem tudni, az eredmény transzformálható-e a klinikumba, és további vizsgálatoknak kell tisztázniuk azt is, hogy a nintedanib rontja-e a sebgyógyulást, és milyen hatása van a főleg gastrointestinalis (GI) mellékhatásokat okozó szernek a mikrobiomra.

A nintedanib 15%-kal mérsékli az erőltetett vitálkapacitás (FVC) romlását, és a klinikai vizsgálatok (IMPULSIS, TOMORROW) összesített alcsoport-analízise szerint mindegyik alcsoportban egyformán hatékony, folytatta Müller Veronika a „Mit tanultunk a nintedanibról az IPF klinikai vizsgálataiból?” című előadásában. A Semmelweis Egyetem, Pulmonológiai Klinika egyetemi tanára kiemelte: igen különleges, hogy a szer emphysema esetén is hat.

A több mint három évig tartó longitudinális vizsgálatok a nintedanib fenntartott hatását bizonyították. A biztonságosságról szólva a tüdőgyógyász hozzátette: a tirozinkináz-gátlók általában sok, főleg GI-mellékhatást okoznak; a nintedanibkezelést 4,4%-ban kellett abbahagyni adverz esemény miatt, és 14%-ban volt szükség dózisredukcióra, azonban ennek nem vagy alig volt hatása a terápiás eredményességre.

Az IPF-betegek nintedanibkezelésével kapcsolatos való életbeli vizsgálatokról számolt be Martina Vašáková, a prágai Károly Egyetem professzora az EMPIRE regiszter (European Multipartner IPF registry) adatai alapján. Az EMPIRE jelenleg 2100 beteg (egyharmaduk nő) adatait tartalmazza, akik közül 481 főt kezeltek nintedanibbal. A pulmonológus kiemelte: a nintedanib posztmarketing vizsgálata szerint a hasmenés mint mellékhatás gyakorisága közel megegyezik a hasmenés általános populációban tapasztalt gyakoriságával.

A regiszter arra a kérdésre is választ tud adni, hogy milyen a sebgyógyulás minősége a nintedanibbal kezeltek esetében. Mint Vašáková elmondta, IPF miatt tüdőtranszplantációban részesültek esetén nem volt különbség a műtét utáni sebészeti szövődményekben a nintedanibkezelésben részesülők esetén, ezért a professzornő ajánlja a tüdőtranszplantációs várólistán lévő IPF-betegek számára is a nintedanibkezelést, mivel az csökkenti az akut exacerbáció kockázatát.

Egyes országokban stop-szabály van érvényben, folytatta a professzornő: ha a fibrosis progrediál, nem finanszírozzák tovább a terápiát. A regiszter azonban arra is alkalmas, hogy megnézzék: jobban progrediál-e azok állapota, akik abbahagyták a kezelést, továbbá az is ellenőrizhető, hogy három év elteltével romlik-e a hatás.

Vašáková és munkatársai már publikálták az EMPIRE alapján született egyes eredményeiket, így kimutatták, hogy a tünetek jelentkezése utáni egy éven belül megszülető, korai diagnózis és kezelés növeli az IPF-betegek túlélését (Does early diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis matter? Real-world’s data from the EMPIRE registry. European Respiratory Journal 2016;48:PA794), így a professzornő a szakértői fórumon is hangsúlyozta a minél korábbi diagnózis és antifibroticus terápia fontosságát.

Maximilian Hochmair pulmonológus-onkológus a nintedanibnak a nem kissejtes tüdőrák kezelésében játszott szerepét ismertette a 3-as fázisú LUME Lung 1 study alapján, amelyben 2. vonalban kezelték a betegeket docetaxel + nintedanib (2 × 200 mg/nap) kombinációjával. Ahogy a vizsgálat Lancet Oncology-ban is megjelent eredménye igazolja (Reck és munkatársai: Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer/LUME-Lung 1), a nintedanib hatékony szer ebben az indikációban is, különösen adenocarcinoma esetén. Az osztrák orvos hozzátette: hazájában a pulmonológusok 46%-a kezel tüdőcarcinomát és IPF-et egyaránt, amit többek között az is indokol, hogy IPF-betegekben magasabb a rák incidenciája, mint a normálpopulációban.

A Zürichi Egyetemi Kórház reumatológusa, Oliver Distler előadásában kiemelte: érdemes a nintedanib hatását a fibrosissal, gyulladással, vasculopathiával, pulmonalis artériás hipertenzióval járó szisztémás sclerosis esetén is vizsgálni. Bár a kórkép bőr- és tüdőtüneteinek megjelenési ideje különböző, patomechanizmusukban átfedés van. A szisztémás sclerosis kezelésére jelenleg nincs elegendő lehetőség, azonban több klinikai vizsgálatban is 3-as fázisban jár a nintedanib; a sebgyógyulást befolyásoló hatása miatt a szer alkalmazásának minden bizonnyal kizáró oka lesz a gyomor-bélrendszeri fekély, tette hozzá Distler, aki azt is hangsúlyozta, fontos, hogy a szisztémás sclerosist interdiszciplináris team kezelje: reumatológus és pulmonológus közösen.

A szakértői fórum záróelőadásában Kevin Brown (National Jewish Health, USA, Colorado) hangsúlyozta: az IPF medián túlélése a rák túléléséhez hasonló: 2,8 év. A pulmonológus hozzátette: a kórkép klinikai lefolyása megjósolhatatlan, a gyorsan romló esetek lerontják az átlagot, holott olyan beteg is van, akinek stabil az állapota.

Fontos a differenciáldiagnózis, különösen a hiperszenzitív pneumonitistől való megkülönböztetés, még akkor is, ha a két kórkép progressziójában azonos vagy átfedő mechanizmusok is közrejátszhatnak.

A jövő egyik nagy kérdése, zárta a fórumot a kutatóorvos, annak megválaszolása lesz, hogy a COPD-ben szenvedők hány százaléka esetében van arra esély, hogy a betegség IPF-be progrediál, és konkrétan melyik COPD-beteg esetében nagy az IPF kialakulásának kockázata.

(x)

Megjelent: pulmotéka 4.évfolyam, 2.szám. 24-25.old