Az Alzheimer-kórral (AD) kapcsolatos kutatás tradicionálisan az agyra fókuszál, holott számos perifériás és szisztémás rendellenesség köthető a betegséghez, és napjainkban egyre nyilvánvalóbb, hogy ezek a rendellenességek hozzájárulnak a betegség progressziójához. Wang és munkatársainak áttekintő közleménye az AD egy fő jellegzetességére, az amyloid-β-ra (Aβ) fókuszál, számba veszi a szisztémás rendellenességek és az Aβ-metabolizmus összefüggéseit, és arra a következtetésre jut, hogy a szisztémás rendellenességek nem másodlagosan alakulnak ki, hanem alapvető szerepük van az AD progressziójában. Az AD szisztémás megközelítése lehetőséget adhat a jelenleg gyógyíthatatlan betegség megelőzésére, korai diagnózisára és terápiájára. Aβ-metabolizmus Az Aβ fiziológiás metabolizmusa nem csak az agyban, hanem a periférián is zajlik, az amyloid prekurzor protein (APP) nemcsak az agysejtekben fejeződik ki, de a perifériás szövetekben, így a mellékvesében, a vesében, szívben, májban, lépben, hasnyálmirigyben, vér- és endothelsejtekben is. A periférián létrejött Aβ az összmennyiség jelentős hányadát képezi, azonban az Aβ-koncentráció magasabb a központi idegrendszerben, mint a plazmában. Ez utóbbi magyarázhatja, hogy bár ritkán a perifériás szervekben (bőrben, bélben, szívben) is találhatók Aβ-aggregátumok, azok mégis leginkább az agyban rakódnak le. Az AD-esetek 99%-át adó sporadikus esetek kialakulásában fontos tényező az Aβ lebontásának és eltávolításának rendellenessége. Normális esetben az agyi Aβ 60%-a a perifériára kerül, ezért az Aβ perifériás eltávolításának hatékonysága nagyban befolyásolja az agy tisztulását. Mindazonáltal, kimutatták, hogy AD-ben az Aβ a perifériáról az agyba áramlik. Alzheimer-kór a periférián Pozitív visszacsatolás működik a periféria és az agy között: számos szisztémás rendellenesség felerősíti az AD progresszióját, majd az AD progressziója tovább rontja ezeket a szisztémás megbetegedéseket. Mivel az Aβ eltávolításában központi szerepet játszanak a perifériás mononukleáris fagociták, első helyen említendő az immunrendszer működészavara. Ebből a szempontból is különösen fontos, hogy a sporadikus AD kockázatát növelő gének a veleszületett immunitás fehérjéit kódolják. A vérben is kimutathatók különböző rendellenességek AD esetén: megnő a vérlemezkék APP-expressziója, csökken az Aβ-szállításban közreműködő albumin szintje, csökken a vörösvértestek Aβ-kötő képessége. A metabolikus betegségek közül a cukorbetegség esetén 1,4-2-szeresre nő az AD kockázata, az inzulinrezisztencia rontja a cirkuláló Aβ máj általi kiválasztását, a 2-es típusú diabéteszben szenvedők hasnyálmirigyében lerakódó, hibás térszerkezetű fehérje, az amylin az agyba bejutva felerősíti az Aβ-aggregációt. A cukorbetegség mellett a kóros lipidmetabolizmus is növeli az AD-rizikót; érdemes megjegyezni, hogy a többszörösen telítetlen zsírsav-fogyasztás pozitív hatással van az Alzheimer-kórosak kognitív funkciójára. A kardiovaszkuláris betegség a sporadikus AD gyakori kísérőbetegsége; AD-betegekben gyakori az intramiokardiális Aβ-lerakódás, ami hozzájárulhat a funkcióromláshoz. A cirkuláló Aβ-t elsődlegesen a máj távolítja el: egyrészt a májsejtek lebontják a molekulát, másrészt kiválasztják az epébe. Májbetegség esetén csökken a májsejtek Aβ-felvétele, továbbá az albumin- és lipidszintet befolyásoló indirekt hatások is fontosak az Aβ eltávolítása szempontjából. A máj Aβ-eltávolító képességének növelése az AD kezelésének egyik szisztémás megközelítése lehet. A vesefunkció csökkenése növeli a vérben keringő Aβ szintjét, így a vesefunkció javítása is hozzájárulhat az AD megelőzéséhez és kezeléséhez. Az obstruktív alvási apnoé és a krónikus obstruktív tüdőbetegség a hipoxia és a gyulladás miatt fokozhatja az AD progresszióját. A krónikus szisztémás gyulladással járó betegségek – pl. reumatoid arthritis, periodontitis - az AD megnövekedett kockázatával járnak együtt, a NSAID-használat csökkent AD-kockázattal jár együtt. Ezzel ellentétben az akut szisztémás gyulladásos reakció a makrofágok révén véd az AD ellen (legalábbis állatmodellben). A bél-mikrobiom zavarai (Gram-negatívok) közreműködnek az AD progressziójában, a probiotikumok javítják az AD-betegek kognícióját. Napjainkban egyre több pathogén baktériumot is kapcsolatba hoznak az AD-vel, azonban egyelőre nem ismert, hogy a pathogének működnek-e közre az AD progressziójában, vagy az AD miatt nő a szervezet pathogének iránti fogékonysága. Szisztémás és komplex terápiás megközelítések Mindezek amellett szólnak, hogy az AD nemcsak agyi, de perifériás, szisztémás megbetegedés is, ezért a szisztémás terápiás megközelítések nagyobb sikerrel járhatnának, mint azok, amelyek csak a központi idegrendszert veszik célba. A tradicionális megközelítés – „egy célpont – egy gyógyszermolekula” – ráadásul figyelmen kívül hagyja az AD komplex pathomechanizmusát; ez magyarázhatja, hogy eddig több mint száz féle, Aβ-t célzó monoterápiás kísérlet vallott kudarcot. Ehelyett olyan terápiákra van szükség, amelyek a betegség különböző stádiumaiban jelentkező különböző rendellenességeket veszik célba, a központi idegrendszerben és a periférián egyaránt. A specifikus terápiák kifejlesztéséig is alkalmazható viszont az ismert komorbiditások és rizikótényezők szisztémás kezelése, a homeosztázis fenntartása, ami segíthet az Alzheimer-kór megelőzésében, progressziójának lassításában. dr. Kovács Bence Eredeti közlemény: Nat Rev Neurol. 2017 Sep 29;13(10):612-623. A systemic view of Alzheimer disease - insights from amyloid-β metabolism beyond the brain. Wang J, Gu BJ, Masters CL, Wang YJ.