Az etanercept egy rekombináns humán TNF-receptor fúziós protein, amely kompetitív módon gátolja a TNFα sejtfelszíni receptorhoz való kötődését. Az etanerceptterápia hossza nem meghatározható, de a teljes remisszió elérését követően 12-24 hónapig javasolt a kezelés folytatása. JIA indikációban az első randomizált kontrollált klinikai vizsgálatot 2000-ben publikálták Lovel és munkatársai, a vizsgálatba polyarticularis (60%), extendált oligoarthritises (10%) és szisztémás kezdetű, de már szisztémás tüneteket nem mutató, de polyarthritisben szenvedő (40%) gyermekeket vontak be. A kezdeti 3 hónapos nyílt követés során minden beválogatott beteg hetente 2-szer 0,4 mg/kg etanerceptet kapott. A harmadik hónap végén az etanerceptkezelésre reagáló betegek folytatták a vizsgálat kettős vak szakaszát. A 69 beteg közül 51 beteg (74%) reagált az etanerceptkezelésre és lépett be a kettős vak szakaszba. A nyílt követéses szakasz végén 51 beteg (74%) reagált (30%-os javulás) az etanerceptkezelésre. A vizsgálat kettős vak szakaszában a betegek 28%-ának esetében a betegség fellángolását tapasztalták az etanerceptkezelési csoportban, ugyanez az arány 81% volt a placebocsoportban (p=0,003). Az etanercepttel kezelt betegek csoportjában a betegek 80%-ának javult az állapota legalább 30%-kal, míg ugyanez az arány a placebocsoportban 35% volt (p<0,01) [1]. Az eredeti RCT során az etanercept biztonságos és jól tolerálható terápiának bizonyult. Nem fordult elő haláleset. A kettős vak vizsgálat során nem volt szignifikáns különbség a mellékhatások előfordulási gyakorisága között az etanercept- és a placebocsoportot összehasonlítva. A leggyakoribb mellékhatás a nyílt követéses vizsgálat során az enyhe-mérsékelt fokú bőrreakció volt az injectio alkalmazásának helyén. Felső légúti fertőzés 35%-ban, fejfájás 20%-ban, rhinitis 16%-ban, hasi fájdalom 16%-ban, hányás 14%-ban, pharyngitis 14%-ban, hányinger 12%-ban, kiütés 10%-ban fordult elő [1]. A fertőzések többnyire enyhének bizonyultak és hasonló lefolyást mutattak, mint az etanerceptet nem kapó JIA-s betegek esetében tapasztaltak. Két beteg esetében varicella infectiót és aszeptikus meningitis klinikai tüneteit észlelték, mindkét esetben szövődménymentes gyógyulásról számoltak be [1]. Az eredeti RCT-t követően a nyílt fázis során immáron a 4 és a 8 éves hosszú távú követés adatai is ismertek [2-4]. A nyílt kiterjesztett vizsgálatban 58 beteg vett részt (318 beteg év). ACR Pedi 30, 50, 70, 90 és 100 javulási arány 83%, 77%, 61%, 41% és 18%-nak adódott. A betegek 48%-a lépett be a vizsgálat 8. évébe (8 éves folyamatos etanerceptkezelés), az ACR70 javulási arány 100%-nak adódott e betegek csoportjában. Terápiás sikertelenség miatt a betegek 12%-a, mellékhatás miatt pedig mindössze 7%-uk hagyta abba az etanerceptkezelést. A hatékonyság mellett a biztonságossági profil is fenntartható volt, a hosszabb expozíciós idő nem járt a mellékhatások halmozódásával (súlyos mellékhatások átlagos előfordulási gyakorisága: 0,12/beteg-év). Az orvosilag szignifikáns infectiók száma 0,03/beteg-évnek adódott. Nem fordult elő rosszindulatú betegség (beleértve a lymphomákat), opportunista kórokozó által okozott fertőzés, demyelinisatiós betegség vagy halál [3]. A biztonságosság és a hatékonyság tekintetében hasonló eredményre jutottak a nyílt, post-marketing vizsgálatok is [5, 6]. Mellékhatások tekintetében a varicella infectio, valamint a krónikus iridocyclitis és Crohn-betegség fellángolásának veszélyére hívták fel a figyelmet. A regiszteradatok alapján tudjuk, hogy az etanerceptterápia nem egyformán hatékony a szisztémás és a nem szisztémás kezdetű JIA csoportjaiban, szisztémás formában a kezelés eredménye elmarad a nem szisztémás formákban tapasztaltaktól. 2013-ban a CLIPPER vizsgálat eredményeire támaszkodva módosították a törzskönyvi indikációt, immáron extendált oligoarticularis (eoJIA), enthesitis asszociált arthritisben (ERA) és psoriaticus arthritisben (PsA) is „label” szerint alkalmazható az etanercept. Bár már az első RCT-ba is bevontak eoJIA betegeket [1], ez az első vizsgálat, amelyben nagyobb számban vizsgálták ezt az alcsoportot és szintén az első amely ERA-ban és PsA-ban vizsgálta. Követéses, fázis-IV, posztmarketing vizsgálatokból már szintén rendelkezésre álltak pozitív, a CLIPPER vizsgálat eredményeivel összevethető tapasztalatok [5, 6]. A 12 hetes etanerceptkezelés mellett a ACR 30 (95% CI) javulási arányt a betegek 88.6% érte el, 89.7% az eoJIA, 83.3% az ERA és 93.1% a PsA csoportban. A historikus kontroll adatokkal összehasonlítva az OR-k 26,2, 15,1 és 40,7-nek adódtak az eoJIA, ERA és PsA csoportban. Összességében az ACR 50, 70, 90 inaktív betegség stádiumát a betegek 81,1, 61,5, 29,8 és 12,1% -a érte el. Infectiókat a betegek 58 beteg (45.7%) esetében észleltek a kezelés alatt. Az alábbi súlyos mellékhatásokat jelentették: hasi fájdalom, bronchopneumonia, gastroenteritis és pyelocystitis. 1 beteg esetében varicellafertőzés zajlott, egy másik beteg pedig herpes zosteren esett át. Az egyes alcsoportok esetében nem észleltek különbséget az etanercept kezelés biztonságossága tekintetében [7]. Az eredmények mindennapi gyakorlatba való átültetését nehezíti, hogy a beválasztási kritérium, bár a vizsgálat elsősorban a periferiás ízületi érintettséget vizsgálta, a legalább 2 aktív gyulladás jelét mutató ízület volt. A polyarticularis kórlefolyású JIA-k esetében eddig a finanszírozási protokoll 5 aktív ízület esetén engedélyezte az etanercept (és egyéb biológiai terápiák) alkalmazását. A finanszírozási protokol megújítása folyamatban van, kérdés, hogy milyen betegségaktivitás mellett lesz majd elérhető ezekekben az indikációkban, ha ezen a területen nem lesz változás, akkor a vizsgálat nem fog sok újdonságot hozni a napi klinikai gyakorlatban. A CLIPPER vizsgálat eddig publikált adataiból eddig meglehetősen kevés tudható az etanercept hatékonyságáról az ERA axialis érintettségére. Az etanercept előnyösen befolyásolta a reggeli hátfájdalom mértékét, az enthesisek nyomásérzékenységét. A juvenilis spondylarthritisek 16 év alatt kezdődő, HLA-B27 asszociált betegségek csoportja, az International League of Associations for Rheumatology (ILAR) klasszifikációja alapján, mint „enthesitis-related arthritist” határozhatjuk meg [8]. A spondylarthritisek terápiájának nincs gyermekkori guideline-ja, elsősorban a felnőttkori ajánlásokat adaptáljuk [9-12]. Ezen ajánlások alapján biológiai terápia indokolt definitív SPA esetén >=4 hetes folyamatos betegség aktivitás estén (a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) alapján >=4), amennyiben a betegség rezisztensnek bizonyul két antireumatikus dózisban legalább 3 hónapon keresztül alkalmazott NSAID gyógyszerre, illetve perifériás arthritis esetében intraarticularis szteroid és sulfasalazine ellenére aktív synovitis igazolható [13]. Gyermekkori ERA/SPA biológiai terápiájáról néhány esetismertetés, kis elemszámú esetszéria áll rendelkezésre. Az egyik első beszámoló során 8 beteg esetében kiváló és tartós terápiás hatásról számoltak be [14]. 10 beteg esetében, akik a korábbi NSAID és bázisterápiára nem reagáltak, a biológiai terápia (8 beteg esetében infliximabot, 2 beteg esetében etanerceptet alkalmaztak) hatékonynak bizonyult, mind a gyulladt ízületek számát, mind a enthesitisek számát, valamint a CHAQ DI-t tekintve [15]. Egy francia munkacsoport 20 beteg adatainak retrospektív elemzése alapján megállapította, hogy a betegek 59%-a remissziót ért el a biológiai terápia (19 esetben etanerceptet, 3 esetben infliximabot és 1 esetben adalimumabot alkalmaztak – 3 beteg esetében terápiás váltás történt a vizsgálati periódus során) megkezdését követő 3 hónap múlva, ezt az arány 12 hónapos kezelést követően pedig 70%-nak írták le [16]. A német Etanercept Regiszter 107 enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegének adatainak elemzése során is arra jutottak, hogy az etanercept hatékony és biztonsággal alkalmazható ERA-ban [17]. Érdekes, hogy míg németországi regiszter betegeinek 12%-a az ERA csoportba tartozik (2007-es adat), addig ez a betegpopuláció a holland regiszterben csak 4% (2010). A holland regiszter betegei között a betegek jelentős része a sokszor kombinált bázisterápia mellett is hosszú éveken keresztül aktív betegségben szenvedett mielőtt az etanercept kezelést megkezdték; ahogy a szerzők is megjegyezték annak ellenére, hogy az etanercept immár évtizede elérhető Hollandiában is [18]. A licence hiánya magyarázhatja, hogy sok beteg vélhetően indokolatlanul nem jut hozzá az adekvát terápiához. Esetriportokban és –szériákban a juvenilis SPA infliximab kezeléséről is előnyös adatokat közöltek [19, 20]. Az indikációs területek meghatározása esetén problémát jelent, hogy nehezen értelmezhető a psoriaticus arthritis, mint önálló JIA alcsoport, hiszen az ANA pozitív psoriaticus arthritisek hasonló jellemzőkkel bírnak, mint az ANA pozitív oligo-, vagy polyarthritisek [21], az ANA negatív betegek pedig az enthesitis asszociált arthritisekhez, vagyis a spondylarthropathiákhoz állnak közelebb, így önmagában a psoriasis társulása alapján nem tudunk homogén betegcsoportot meghatározni [22]. Mindezen megfontolások alapján Alberto Martini, a Paediatric Rheumatology European Society (PReS) jelenlegi elnöke már több alkalommal javasolta, hogy a gyermekkori krónikus arthritisek klasszifikációjában ne szerepeljenek, mint alcsoportot meghatározó ún. major kritériumként az gyulladt ízületek száma (oligo-, vagy polyarthritis), illetve a psoriasis jelenléte [21, 23, 24]. Az etanercept alkalmazható monoterápiában, vagy a klinikai gyakorlatban bázisterápiával, elsősorban methotrexattal kombinálva. 1 éves terápia adatait összehasonlítva megállapították, hogy a methotrexat-etanercept kombináció hatékonysága, mind az ACR30, ACR50 és az ACR70 javulási arányt vizsgálva szignifikánsan jobb, mint az etanercept monoterápiának [6]. Szintén a németországi JIA regiszter adatai alapján a mono- és a kombinációs terápia tolerálhatóságát összevethetőnek ítélték, az etanercept monoterápia esetében a mellékhatások aránya 0,15/beteg-évnek, kombinációs terápia esetében 0,16/beteg-évnek adódott [6]. Bizonyos betegségek esetében az egyes anti-TNF terápiák hatékonysága eltérő. Uveitis esetében az etanercept hatékonysága elmarad az infliximab és az adalimumab hatékonyságától, ezért uveitisszel szövődött JIA esetében nem az etanercept az elsőként választandó biológiai terápia [6, 25-30]. Ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy nem lép fel több uveitis etanercept mellett mint etanerceptterápia nélkül [30]. Az uveitis kialakulásának kockázatát csökkenti a biológiai terápia mellett alkalmazott methotrexatkezelés. Szintén fel kell hívni a figyelmet az etanerceptkezelés mellett jelentett Crohn-betegség eseteire is [6, 31, 32]. Patomechanizmusában feltételezik, hogy a szolúbilis TNF-α neutralizációja cytokin rebound-ot idézhet elő etanercept alkalmazása során, illetve a monoklonális antitestek a lamina propriát infiltráló T sejtekben apoptosist indukál, ami a receptor antagonista etanercept esetében nem figyelhető meg. E két tényező együttes hatása a Crohn-betegség kialakulása vagy fellángolása lehet. Genetikai tényezők is szerepet játszhatnak az IBD kialakulásában, a Blau-szindrómában és a Crohn-betegségben kimutatott NOD2/CARD15 mutáció hordozása kockázati tényezője lehet az etanerceptkezelés mellett kialakuló Crohn-betegségnek [32]. Dr. Constantin Tamás SE, II.sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest A CLIPPER-study az alábbi hyperlinken érhető el: Efficacy and safety of open-label etanercept on extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis, enthesitis-related arthritis and psoriatic arthritis: part 1 (week 12) of the CLIPPER study, Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2012-203046 Irodalomjegyzék: 1. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Cawkwell GD, Silverman ED, Nocton JJ, Stein LD, Gedalia A, Ilowite NT, Wallace CA, Whitmore J, Finck BK. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000; 342:763-9. 2. Lovell DJ, Reiff A, Jones OY, Schneider R, Nocton J, Stein LD, Gedalia A, Ilowite NT, Wallace CA, Whitmore JB, White B, Giannini EH, Pediatric Rheumatology Collaborative Study G. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54:1987-94. 3. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, Wallace CA, Chon Y, Lin SL, Baumgartner SW, Giannini EH, Pediatric Rheumatology Collaborative Study G. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58:1496-504. 4. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Jones OY, Schneider R, Olson JC, Stein LD, Gedalia A, Ilowite NT, Wallace CA, Lange M, Finck BK, Burge DJ, Pediatric Rheumatology Collaborative Study G. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial. Arthritis Rheum 2003; 48:218-26. 5. Prince FH, Twilt M, ten Cate R, van Rossum MA, Armbrust W, Hoppenreijs EP, van Santen-Hoeufft M, Koopman-Keemink Y, Wulffraat NM, van Suijlekom-Smit LW. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register. Ann Rheum Dis 2009; 68:635-41. 6. Horneff G, De Bock F, Foeldvari I, Girschick HJ, Michels H, Moebius D, Schmeling H, German, Austrian Paediatric Rheumatology Collaborative Study G. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis 2009; 68:519-25. 7. Horneff G, Burgos-Vargas R, Constantin T, Foeldvari I, Vojinovic J, Chasnyk VG, Dehoorne J, Panaviene V, Susic G, Stanevica V, Kobusinska K, Zuber Z, Mouy R, Rumba-Rozenfelde I, Breda L, Dolezalova P, Job-Deslandre C, Wulffraat N, Alvarez D, Zang C, Wajdula J, Woodworth D, Vlahos B, Martini A, Ruperto N, for the Paediatric Rheumatology International Trials O. Efficacy and safety of open-label etanercept on extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis, enthesitis-related arthritis and psoriatic arthritis: part 1 (week 12) of the CLIPPER study. Ann Rheum Dis. 8. Petty RE, Southwood TR, Manners P, Baum J, Glass DN, Goldenberg J, He X, Maldonado-Cocco J, Orozco-Alcala J, Prieur AM, Suarez-Almazor ME, Woo P, International League of Associations for R. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004; 31:390-2. 9. Sidiropoulos PI, Hatemi G, Song IH, Avouac J, Collantes E, Hamuryudan V, Herold M, Kvien TK, Mielants H, Mendoza JM, Olivieri I, Ostergaard M, Schachna L, Sieper J, Boumpas DT, Dougados M. Evidence-based recommendations for the management of ankylosing spondylitis: systematic literature search of the 3E Initiative in Rheumatology involving a broad panel of experts and practising rheumatologists. Rheumatology (Oxford) 2008; 47:355-61. 10. Pham T, Guillemin F, Claudepierre P, Luc M, Miceli-Richard C, Fautrel B, de Bandt M, Breban M, Goupille P, Maillefert JF, Masson C, Saraux A, Schaeverbeke T, Wendling D, Mariette X, Combe B, Club Rhumatismes et I, Societe Francaise de R. TNFalpha antagonist therapy in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis: recommendations of the French Society for Rheumatology. Joint Bone Spine 2006; 73:547-53. 11. Kiltz U, Feldtkeller E, Braun J. [German patient version of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis]. Z Rheumatol; 69:171-4, 6-9. 12. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis JC, Jr., Dijkmans B, Dougados M, Geher P, Inman RD, Khan MA, Kvien TK, Leirisalo-Repo M, Olivieri I, Pavelka K, Sieper J, Stucki G, Sturrock RD, van der Linden S, Wendling D, Bohm H, van Royen BJ, Braun J, group AiAiw, European League Against R. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65:442-52. 13. Gensler L, Davis JC, Jr. Recognition and treatment of juvenile-onset spondyloarthritis. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:507-11. 14. Henrickson M, Reiff A. Prolonged efficacy of etanercept in refractory enthesitis-related arthritis. J Rheumatol 2004; 31:2055-61. 15. Tse SM, Burgos-Vargas R, Laxer RM. Anti-tumor necrosis factor alpha blockade in the treatment of juvenile spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2005; 52:2103-8. 16. Sulpice M, Deslandre CJ, Quartier P. Efficacy and safety of TNFalpha antagonist therapy in patients with juvenile spondyloarthropathies. Joint Bone Spine 2009; 76:24-7. 17. Foeldvari I, Ganser G, Roth J, Trauzeddel R, Moebius D, Thon A , Haefner R, Mathony K, Wierk A, G H. Etanecept is an effective therapeutic option for children with juvenile idiopathic enthesitis related arthritis- Results from the German Etanercept Registry. Arthritis Rheum 2007; 56:135. 18. M Twilt, MH Otten, FH Prince, R ten Cate, W Armbrust, EP Hoppenreijs, Y Koopman-Keemink, NM Wulffraat, SL Gorter, MA van Rossum, Suijlekom-Smit Lv. Effectiveness of etanercept in children with enthesitis related arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:640. 19. Alexeeva E, Kozlova A, Valieva S, Bzarova T, Chomahidze A , Isaeva K, Denisova R, Gudkova E, A L. The effectiveness of monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha - infliximab in juvenile ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2010; 69:628. 20. Schmeling H, Horneff G. Infliximab in two patients with juvenile ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2004; 24:173-6. 21. Martini A. Are the number of joints involved or the presence of psoriasis still useful tools to identify homogeneous disease entities in juvenile idiopathic arthritis? J Rheumatol 2003; 30:1900-3. 22. Stoll ML, Zurakowski D, Nigrovic LE, Nichols DP, Sundel RP, Nigrovic PA. Patients with juvenile psoriatic arthritis comprise two distinct populations. Arthritis Rheum 2006; 54:3564-72. 23. Martini A. It is time to rethink juvenile idiopathic arthritis classification and nomenclature. Ann Rheum Dis; 71:1437-9. 24. Constantin T. A gyermekkori arthritisek klasszifikációja. Figyelő 2013; 3:7-12. 25. Galor A, Perez VL, Hammel JP, Lowder CY. Differential effectiveness of etanercept and infliximab in the treatment of ocular inflammation. Ophthalmology 2006; 113:2317-23. 26. Saurenmann RK, Levin AV, Feldman BM, Laxer RM, Schneider R, Silverman ED. Risk of new-onset uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with anti-TNFalpha agents. J Pediatr 2006; 149:833-6. 27. Tynjala P, Lindahl P, Honkanen V, Lahdenne P, Kotaniemi K. Infliximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66:548-50. 28. Foeldvari I, Nielsen S, Kummerle-Deschner J, Espada G, Horneff G, Bica B, Olivieri AN, Wierk A, Saurenmann RK. Tumor necrosis factor-alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis refractory to second-line agents: results of a multinational survey. J Rheumatol 2007; 34:1146-50. 29. Saurenmann RK, Levin AV, Rose JB, Parker S, Rabinovitch T, Tyrrell PN, Feldman BM, Laxer RM, Schneider R, Silverman ED. Tumour necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of childhood uveitis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45:982-9. 30. Lim LL, Fraunfelder FW, Rosenbaum JT. Do tumor necrosis factor inhibitors cause uveitis? A registry-based study. Arthritis Rheum 2007; 56:3248-52. 31. Gerloni V, Pontikaki I, Gattinara M, Fantini F. Focus on adverse events of tumour necrosis factor alpha blockade in juvenile idiopathic arthritis in an open monocentric long-term prospective study of 163 patients. Ann Rheum Dis 2008; 67:1145-52. 32. Wiegering V, Morbach H, Dick A, Girschick HJ. Crohn's disease during etanercept therapy in juvenile idiopathic arthritis: a case report and review of the literature. Rheumatol Int; 30:801-4.