hirdetés

TARTALOM

 VISSZA

 


A biológiai terápiák immunogenitásának klinikai jelentősége a tumornekrózis-faktor-alfa-gátlók kapcsán


A biológiai terápiák immunogenitásának klinikai jelentősége a tumornekrózis-faktor-alfa-gátlók kapcsán

| |
 

Bevezetés
A biológiai terápiák új korszakot nyitottak a reumatológiában. Átütő lehetőséget és sikert jelentenek számos gyulladásos reumás betegségben mint a rheumatoid arthritis, spondylarthritisek, juvenilis idiopathiás arthritis, arhritis psoriatica – kezelésében csakúgy, mint más immun patogenezisű kórképben (pl. Crohn-betegség, psoriasis vulgaris).Ezen betegségek patogenezisének egyik kulcsfontosságú eleme a tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-ALFA), amelynek gátlása adekvát terápiás célpontot jelent. Összességében e kórképek vonatkozásában a TNF-ALFA-gátló terápiák 70%-ban járnak eredménnyel, amely eredmény jelenti a tünetek enyhülésén túl az életminőség javulását, a strukturális progresszió gátlását, alacsony betegségaktivitás vagy remisszió létrejöttét. A fennmaradó 30%-ban e készítmények is hatástalanok. A jelenlegi gyakorlat szerint ilyen esetben növelhetjük az adott inhibitor dózisát, csökkenthetjük a beadások közti időtartamot, válthatunk másik TNF-ALFA-inhibitorra vagy más hatásmechanizmusú készítményre. Az, hogy mikor melyik a helyes választás attól függ, hogy mi a kezelés eredménytelenségének az oka. A hatástalanság lehet primer, amikor a kezelésnek kezdettől fogva nincs terápiás hatása. Ilyenkor revideálni kell a diagnózis helyességét és a megválasztott terápiás célpont adekvát voltát. A hatástalanság lehet másodlagos, amikor kezdeti eredményességet követően a kezelés hatását veszti, a betegség ismét romlani kezd. Ilyen esetekben feltételezik, sőt igazolták a készítmény immunogenitását, gyógyszer elleni antitest megjelenését. (Vincent FB et al: Ann Rheum Dis. 2013; 72, 165-178).

Elméleti alapok
Az immungenitás egy anyag, pl. biológiai terápiás készítmény, azon képessége, hogy ellene irányuló, specifikus immunreakciót váltson ki. Idegen és saját proteinek egyaránt válthatnak ki immunválaszt, antitest-termelődést. Míg azonban a saját immunglobulinok idiotípusa (egyedi sajátosságot hordozó része) elleni anti-idiotípiás immunválasz a fiziológiás immunreguláció fontos eleme, és az immunválasz lecsengését segíti elő, addig a TNF-ALFA-gátlók elleni antitestek nem képezik a fiziológiás repertoár részét, így nem kívánt immunreakciót váltanak ki. Az immunválasz kialakulása nem minden esetben káros. Így pl. vakcinák esetén a cél elérése érdekében szükségszerű és kívánt hatás. Potenciálisan minden biológiai terápiás készítmény, biotechnológiai módszerrel előállított protein képes nem kívánt immunreakció kiváltására. Ezek a következők lehetnek: a.) hatásvesztés/neutralizáció, b.) allergia/anaphylaxia, c.) autoimmunitás (Schellekens H, et al. Clin Ther 2002;24:1720-1740). Klinikai tekintetben ezek lokális vagy szisztémás reakcióként nyilvánulhatnak meg. Az előbbieket III, Arthus típusú vagy késői típusú hiperszenzitivitási válasz idézheti elő, míg az utóbbiakért III szérumbetegség jellegű vagy IgE-mediált túlérzékenységi reakció közvetítheti (.Watier H 2005; Expert Opin Biol. Ther 5 (Suppl 1) S29-36). A gyógyszer elleni ellenanyagok funkcionálisan két alapvető csoportba sorolhatók: 1. Neutralizáló antitestek, amelyek a terápiás protein aktív kötőhelyéhez kapcsolódva blokkolják a gyógyszer aktivitását, ezáltal a terápia hatástalan maradhat. 2. Nem neutralizáló antitestek, amelyek kötődnek a terápiás proteinhez, de nem befolyásolják annak aktivitását. Megváltoztatják ugyan a gyógyszer farmakokinetikáját és farmakodinámiás tulajdonságait, valamint immunkomplexet képezve csökkenthetik a gyógyszer vérszintjét, ezáltal a kezelés hatékonyságát (Brinks V, et al. Pharm Res 2011; 8:2379-85, Schouwenburg PA et al Ann Rheum Dis. 2013; 72:104-9).

Az immunogenitást és konkrétan a TNF-ALFA-gátlók immunogenitásának megértését az immunglobulin szerkezetének ismerete teszi érthetővé. Enzimatikus hasítás révén a 2 könnyű és 2 nehéz lánból álló, diszulfid hidakkal összekapcsolt immungobulin molekula különböző - Fab vagy Fab(2) és Fc – részekre bontható. Az előbbi hordozza az adott antigénre és csak arra specifikus variábilis, hipervariabilis szekvenciákat, a komplementaritást deretmináló régiót és az idiotípust, melyek lényegében az antigén tükörképeit jelentik és ilyen módon egyediek és immunogének. E részek felelősek az antigén megkötéséért, esetenként semlegesítéséért is.Az e részek ellen kialakuló antitestek gyógyszerek vonatkozásában neutralizáló jellegűek. Ritkábban az Fc régió, amely egyébként az effektor funkciókért felelős, is válhat immunogénné. Azonban az e rész ellen megjelenő antitest nem neutralizáló jellegű. Attól függően, hogy a terápiás céllal alkalmazott monoklonális antitest vagy egyéb jellegű biotechnológiai készítmény mekkora része származik, idegen fajból, különböző mértékű immunválaszt indukál. Így a teljesen idegen fajból valók esetén pl. humán egér elleni antitest (HAMA) jelenik meg. A kimérikus antitestek esetén már csak az Fab régió idegen eredetű, ilyen esteben humán antikiméra antitestek fejlődnek ki (HACA). A humanizált monoklonális antitesteken már csak a komplementaritást determináló régiója származik, idegen fajból, végül a biotechnológia lehetővé tette teljesen humán monokonális antitestek kifejlesztését is.

Ha ennek ismertében elmezzük a ma rendelkezésre álló TNF-ALFA-gátló készítményeket, elmondhatjuk, hogy az infliximab kimérikus monoklonális antitest, az adalimumab és a később kifejlesztett golimumab humán monokolonális ellenanyagok, a cetrolizumab pegol humanizált Fab regióból és az Fc részt helyettesítő PEGilált fehérje fragmentől áll, végül az etanercept a TNF-ALFA szolúbilis receptorának (TNFR2) és humán Fc1 (IgG1 Fc régiójának) fúziójával előállított protein. Ennek megfelelően az infliximabban lévő egér eredetű rész erősen immunogén, a humán monoklonális antitesteknben az Fab regio válthat ki immunreakciót és indíthatja neutralizáló ellenanyag képződését, addik az etanercept esetén a kapocs régió ellen képződhet csak gyógyszer ellenes antitest, amely azonban nem semlegesíti a fúziós fehérje biológiai hatását (Aikawa EN, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2010;38:82-89,.Fleischmann R, et al. Mol Interv. 2003:6:310-318).

Ezzel teljesen összhangban különböző tanulmányok infliximab ellen 40% felett, adalimumab ellen 20-30 % között, etanercept esetében 10% alatt számolnak be gyógyszer elleni antitest jelenlétéről. Meg kell jegyezni, hogy a vizsgálatok különböző elrendezése miatt közvetlen összehasomlításra ezek az adatok azonban nem teremtenek lehetőséget (Dore RK, et al. Clin Exp Rheumatol. 2007;25:40-46; Bartelds GM, et al. JAMA. 2011;13;305:1460-1468; Radstake TRDJ, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:1739-1745; Finckh A, et al. Joint Bone Spine. 2010;77:313-318; Bendtzen K, et al. Arthritis Rheum 2006;54:3782-3789).

Két összefoglaló közleményben korábbi munkák eredményeit áttekintve az infliximab elleni antitestek gyakoriságát 6-60% közöttinek találták. A szerzők megjegyzik hogy a magas érték a kimérikus tulajdonság következménye. Adalimumab ellen 0,04 és 87% közötti értékekről tettek említést. A széles határok arra utalnak, hogy a vizsgálat idején, az alapbetegségnek társbetegségekre, az egyidejűleg alkalmazott kezeléseknek és a immunitatásra alkalmazott módszereknek bizonyára szerepe van a gyógyszer elleni antitestek gyakoriságára. Certolizumab mellett 3-25% közötti frekvenciáról adtak számot megjegyezve, hogy kevésbé befolyásolja a kezelés hatékonyságát a gyógyszer elleni antitest. Golimumab vonatkozásában 0-7% között közöltek antitestet, de itt még a legrövidebb megfigyelési idő áll rendelkezésre. Végül etanercept esetében -18% között mozgnak az etanercept elleni antietstek gyakoriságát közlő adatok. Abban minde publikáció egységes, hogy neutralizáló ellenanyagot eddig nem mutattak ki (Vincent FB et al: Ann Rheum Dis. 2013; 72, 165-178 Jamnitski A et al. Ann Rheum Dis 2012; 71: 88-91).

Tudnunk kell, hogy egy készítmény immunogenitást számos gyógyszer specifikus és betegség asszociált tényező befolyásolja. Ezek közül néhányat megemlítve: a készítmény szerkezete, előállításának körülményei, tisztasága (a fehérje természetű nagy molekulák harmadlagos és negyedleges szerkezete könnyen módosulhat a legapróbb változásoktól is, és ennek szerepe lehet a szer immunogenitásában), a készítmény beadásának módja, dózisa, az alkalmazás gyakorisága, egyéb együttesen alkalmazott gyógyszerek, továbbá az alapbetegség, a beteg farmakogenetikai sajátosságai, a kimutatásra alkalmazott módszer és az ezt befolyásoló körülmények mind befolyással vannak az eredményekre.

A gyógyszer elleni antitestek kimutatására számos metodikai lehetőség kínálkozik: a.) Standard direkt és indirekt ELISA (olcsó, ismételhető, de sok az álpozitív eredmény, szenzitív, de nem specifikus), b.) bridging ELISA (szolid fázishoz kötött gyógyszer+vizsgálandó szérum+biotinilált gyógyszer+reagens, szenzitív és specifikus is, de főként az IgM típusú antitesteket detektálja, az IgG1-et és IgG4-et nem), c.) RIA antigén-kötési teszt (szolid fázishoz kötött szérum +izotóppal jelölt gyógyszer; szenzitív és specifikus, méri az IgM és IgG1, IgG4 típusú antitesteket is, de drága és a sugárzás miatt előnytelen).

A kimutatást több tényező zavarhatja, ú.m. a vérben lévő gyógyszer (in vivo megköti az antitestek egy részét, in vitro álnegativitást ill. csökkent értéket okozhat, ezért a meghatározáshoz mindig a következő gyógyszeradag beadása előtt közvetlenül kell mintát venni), keringő immunkomplex (gyógyszer+gyógyszer elleni antitest), RF poz (IgM tipusú Fc régió ellen irányuló immunglobulin) (Wolbink GJ et al. Arthritis Rheum 2006; 54: 711-715 Hart MH et al. J Immunol Methods 2011; 372:196-203., Imaada H.et al. J Gastroenterol 2012; 47: 136-143)

A hatóságok teljes mértékben felismerték az immunogenitás jelentőségét és elvárják a megfelelő, jól meghatározott tesztekkel végzett gyógyszerellenes antitest (ADA) vizsgálatokat. Az immunogenitási vizsgálatok kritikusak a biológiai terápiák fejlesztése, törzskönyvezése és gyakorlati használata során. Az immunogenitás kérdése kritikus a biohasonlóság elemzésekor.


Konkrét vizsgálatok

Az infliximab hatását elemezve 106 random kiválasztott RA-s betegben azt igazolták, hogy hogy az első 2 infúzió beadása után már a betegek 13%-ában volt infliximab elleni antitest (anti-INF). Ez az arány a 3. és a 6. hónapra 30 illetve 44%-ra emelkedett. Ezzel egyidejűleg csökkent az INF vérben kimutatott koncentrációja. Azt igazolták, hogy ha a kezelés megkezdése után 1,5 hónappal alacsony inflixmab szint mérhető, akkor nagy a valószínűsége a gyógyszer elleni antitest megjelenésének és egyúttal előrevetíti a kezelés kudarcát. Szoros pozitív korrelációt igazoltak a magas anti-INF szint és a gyógyszer dózis emelése, továbbá a mellékhatások és a terápia megszakítása között. Ezt úgy is értelmezhetjük, hogy anti-INF antitest jelenléte esetén a gyógyszer dózisának emelése még a terápiás hatás elérését biztosíthatja. De ez a megfigyelés egyúttal azt is jelenti, hogy minél több infliximabot adunk, annál nagyobb a valószínűsége a gyógyszer elleni antitest megjelenésének. A methotrexat valamelyest csökkentette a gyógyszer elleni antitest hatását. Összességében javasolják a gyógyszer szint meghatározást a felesleges inadekvát kezelés elkerülése végett. (Bendtzen K et al Arthritis Rheum2006; 54: 3782-9).

Egy korábbi közlemény szerint a gyógyszer elleni antitest megjelenése függ az infliximab dózisától is. Így pl. 1, 3 és 10 mg/kg infliximab alkalmazása mellett gyógyszer elleni antitest a betegek 53, 21 és 7%-ban jelen meg. A methotrexat egyidejű alkalmazása ezen értékeket 15, 7 és 0%-ra csökkentette. Az adatok azonban egyúttal azt is jelzik, hogy a nagyobb gyógyszer adag toleranciát indukálhat (Maini RN et al. Arthritis Rheum 1998; 41: 1552-1563).

Adalimumab ellen - annak humán jellegénél fogva - kisebb arányú a gyógyszer elleni antitest megjelenése, mint a kimérikus infliximab esetén. Az anti-ADA antitest incidenciája 1062 adalimumabbl kezelt RA-s beteg esetében publikált adat szerint 6% (Anderson PJ Semin Arthrtiis Rheum 2005; 34: 19-22).

Egy vizsgálatba 121 RA-s beteget vontak be. A 28 hét alatt a betegek 17%-ában mutattak ki adalimumab elleni antitestet. Szignifikánsan magasabb volt a gyógyszer elleni antitest pozitív betegek aránya azok között, akik nem reagáltak a kezelésre, mint a jó terápiás választ adók között (34% vs. 5%, p 0,032). Nem meglepő, hogy a gyógyszer elleni antitest pozitívak között szignifikáns mértékben kisebb DAS28 javulást lehetett elérni, mint az antitest negatívakban (0,65 vs 1,7, p=0,001). Ennek hátterében az állt, hogy az antitest pozitívakban a hatékony gyógyszerszint is jelentősen alacsonyabb volt. Megfigyelték, hogy az antitest pozitív betegcsoportban sokkal kevesebb beteg alkalmazott egyidejűleg methotrexatot. (Bertelds GM et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: 921-6).

Ezt követően egy hosszú távú prospektív vizsgálatban tanulmányozták az adalimumab elleni antitestek gyakoriságát, megjelenésének időfüggvényét 272 RA-s betegben. A vizsgálat 3 évig tartott. A 3. év végére a betegek 28%-ában jelent meg anti-ADA antitest. Az antitest pozitivitás 67%-a már az első 28 hét során kimutatható volt. Az antitest negatív betegekben szignifikánsan magasabb volt az adalimumab szérum koncentrációja, sőt azt tapasztalták, hogy az anti-ADA antitest dózisfüggő módon csökkenti az adalimumab szérumszintjét. Az anti-ADA antitest pozitívak között sokkal több volt a terápiás válasz elmaradása. Statisztikailag is szignifikáns mértékben kisebb volt az esély remisszió vagy alacsony betegség aktivitás kialakulására, ha anti-ADA antitest volt jelen. (Barzelds GM et al. JAMA 2011; 305: 1460-8).

Egy nyílt, prospektív tanulmányban 35 infliximabbal és 34 adalimumabbal kezelt beteg esetében elemezték a terápiára adott választ. Az EULAR kritériumok szerint infliximab kezelés mellett a jó, mérséklet választ adók és a non-reszponderek aránya a 6. hónap végén 43%, 17% és 40% volt, adalimumab mellett ugyanezen értékek 47, 24és 29%-nak adódott. A terápiás válasz egyértelmű korrelációt mutatott a TNF-alfa gátló szérum szintjével és fordított korreláció volt megfigyelhető a gyógyszer elleni antitestek jelenlétével (Radstake TRDJ et al Ann Rheum Dis 2009; 68: 1739-45).

Mivel a gyógyszer elleni antitest megjelenése a terápia hatékonyságát jelentősen csökkenti, szükségessé válhat újabb kezelés megkezdése, ú.n. Switch egy másik készítményre. Egy 292 -korábban adalimumabbal vagy infliximabbal kezelt - RA-s beteget felölelő tanulmányban elemezték az etanercept hatékonyságát annak függvényében, hogy az első TNF-alfa gátló hatástalansága gyógyszer-elleni antitest, vagyis a készítmény immunogenitása miatt következett-e be vagy sem. Azt találták, hogy ha gyógyszer-elleni antitest miatt történt a váltás, akkor az etanercept ugyan olyan hatékony volt, mint a korábban TNF-alfa gátló kezelésben nem részesülők esetén. Azonban ha a váltás oka nem az immunogenitás volt, az etanerceptre bekövetkező DAS28 csökkenés már nem volt olyan kedvező, mely arra utal, hogy az adott betegekben a TNF alfa nem tűnik optimális terápiás targetnek (Jamnitski A et al Ann Rheum Dis 2011; 70: 284-8).

Az adalimumab és az ellen képződő antitestek hatását tanulmányozták JIA-ban is. 131 JIA-s beteg et 1:1 arányban randomizáltak adalimumabkezelésre vagy a placebocsoportba. Összesen a gyermekek 16%-ában mutattak ki anti-ADA antitestet legalább 1 alkalommal. A MTX kezelésben részesülők között ez az arány 6%, míg a MTX kezelést nem kapók között 26% volt. Érdekes módon az anti-ADA jelenléte nem eredményezte nagyobb arányban a betegek kivonását, és nem volt magasabb a nem-kívánt események aránya sem (Lowell DJ et al. N Engl J Med 2008; 359: 810-20).

Egy összefoglaló közleményben korábbi munkák eredményét összegyűjtve egyértelműen leszögezik, hogy a TNF-alfa gátlók más immunszuppresszív kezeléssel (pl. methotrexattal vagy azatioprinnel) való együttes alkalmazása során szignifikáns mértékben csökken a készítmények immunogenitása. Crohn betegségben nem volt különbség e tekintetben a MTX és az Imuran között (Krieckaert CLM et al Arthritis Res Ther 2010; 12: 217-21).

A methotrexattal kapcsolatban igazolták, hogy az dózisfüggő módon, szignifikáns mértékben csökkenti az adalimumab immunogenitását. Egy 154 hétig tartó vizsgálat kapcsán adalimumab elleni antitest gyakorisága MTX kezelés nélkül közel 50%, alacsony dózisú MTX 5-10 mg/hét) mellett ~35%, közepes dózis (12,5-20 mg/hét) mellett már csak 21% körüli, végül nagydózisú (heti 22.5 mg-ot meghaladó) MTX kezelés mellett csupán 13% körüli volt. Statisztikai elemzés során az esélyhányadosok között szignifikáns különbség volt bizonyítható Krieckaert C et al. Ann Rheum Dis 2012; doi 110.1136/annrheumdis-2012-201540).

Az etanerceptre vonatkozóan az eredmények az elméleti alapok alapján elvárható módon sokkal kedvezőbbek. Korábbi vizsgálatokban etanercept elleni antitestet 3-6%-ban, mások szerint 1-16%-ban mutattak ki (Keystone EC ret al Arthritis Rheum 2004; 50: 353-63., ENBREL*(etanercept) for subcutaneous injection http://www.enbrel.com/globals/enbrel-pi.jsp?ms=6, Anderson PJ Semin Arthritis Rheum 2005; 34: 19-22). Abban valamennyi vizsgálat egységes, hogy neutralizáló ellenanyag nem volt kimutatható. Egy 222 RA-s betegre kiterjedő tanulmányban az etanercept hatékonyságát és biztonságosságát elemezték az immunogenitás tükrében. Annak ellenére, hogy a bevonáskor az RA fennállásának tartama átlagosan 10 év volt, ETN mellett a beteg 63% elérte az ACR20 választ a 24. hétre. Az ACR 50 és 70 válasz aránya 36% és 14% volt. A HAQ 0,6 ponttal csökkent, az SF36-ban pedig 10 pontos javulás volt igazolható. A betegek 4,5%-a esett ki a vizsgálatból mellékhatás miatt történő kivonás következtében. A súlyos mellékhatások aránya 6,3%, a súlyos fertőzések aránya 2,3% volt. A mellékhatások zöme enyhe volt és főként az injekció beadásának megfelelő helyi reakcióként jelentkezett (29.3%). Ez a kedvező hatékonyság és mellékhatás profil részben annak is a következménye, hogy a készítmény immunogenitása csekély. Etantercept elleni antitestet 12 betegben (5,6%) mutattak ki. Neutralizáló antitest nem volt. Ennek megfelelően nem találtak szignifikáns különbséget sem a készítmény hatékonyságában, sem annak biztonságosságát illetően az anti-ETN antitest pozitív és negatív betegcsoportok között. A 12 anti-ETN antitest pozitív beteg közül 7-nek határérték pozitivitása volt csupán. Érdekesség, hogy közülük 4-en MTX kezelésben is részesültek. A 12 betegből 9 esetben az anti-ETN antitest pozitivitás csak tranziens volt.



Ajánlás

Tekintetbe véve az elméleti ismereteket és a klinikai tanulmányokból származó megfigyeléseket a gyógyszerszint meghatározása és a gyógyszer elleni antitest kimutatása segítségünkre lehet a terápiás döntésben, ami a kezelés hatékonyságának és biztonságosságának növekedésével jár. E vizsgálatok segítik az egyénre szabott gyógyszerválasztást is. A Wolbrink után készített algoritmus szerint, amennyiben gyógyszer elleni antitest felelős a terápiás érték alatti gyógyszerszintért és a kedvezőtlen terápiás válaszért, másik TNF-ALFA-gátlóra történő váltás eredményes lehet. Amennyiben a gyógyszerszint megfelelő és antitest sem mutatható ki, de a kívánt terápiás eredmény elmarad, más támadáspontú készítménnyel érdemes folytatni a kezelést (Vincent FB et al: Ann Rheum Dis. 2013; 72, 165-178).




1.abra

1. ábra
Döntési algoritmus a gyógyszerszint és a gyógyszer elleni antitest jelenlétének ismerete alapján. ADA: anti-drug antibody, TNFI: TNF-ALFA inhibitor

Összefoglalás
A biologikumok, köztük elsőként a TNF-ALFA-gátlók jelentős eredményhez vezettek a gyulladásos reumatológiai kórképek kezelésében. Fehérjetermészetüknél fogva immunogének, immunválaszt válthatnak ki, gyógyszer elleni antitestek megjelenését eredményezhetik. Ha az antitest a terápiás immunglobulin aktív helyét blokkolja, neutralizálja annak biológiai hatását és a terápia hatásnak elvesztését idézheti elő. Ez esetben is számos tényezőtől- így például a biológiai gyógyszer szerkezetétől- függ a gyógyszer elleni antitest megjelenése. Ebből a szempontból kiemelkedően alacsony az immunogenitása az etanerceptnek, amely nem monoklonális antitestet, hanem két fiziológiás fehérje, a TNF receptor és az IgG1 Fc régiójának fúziójával előállított fehérje. Az etanercept kiemelkedő hatékonyságát és biztonságosságát részben ez a szerkezeti sajátosság és az ennek köszönhető alacsony immunogenitás eredményezi. Jelentősen csökkentheti gyógyszer elleni antitestek kialakulását az együtt alkalmazott immunszuppresszív kezelés, főként a methotrexat.A gyógyszerszint mérés és a gyógyszer elleni antitest megfelelő időben vett mintából, megfelelő módszerrel történő kimutatása segíthet a kezelés egyénre szabott megválasztásában.
A hatóságok elismerik az immunogenitás klinikai jelentőségét és elvárják a megfelelő, jól meghatározott tesztekkel végzett gyógyszerellenes antitest (ADA) vizsgálatokat. Az immunogenitási vizsgálatok kritikusak a biológiai terápiák fejlesztése, törzskönyvezése és gyakorlati használata során.

Kiss Emese
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet,
Semmelweis Egyetem III. Belklinika Reumatológiai Tanszéki Csoport


Kulcsszavak

gyermekreumatológia, immunogenitás, TNF-alfa-gátló

Kapcsolódó anyagok

Gyermekreumatológiai panaszok, tünetek értékelése szakdolgozói szemmel - A Figyelő 2015;2

A biológiai terápiás szerek immunogenitásának szerepe a gyakorlatban - A Figyelő 2015;1

Petros Petrou emlékdíj

A legújabb autoinflammatorikus kórkép - SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy)

A Magyar Reumatológusok Egyesülete Gyermekreumatológiai Szekciójának Alapító Nyilatkozata

Hozzászólások:

Nincs hozzászólás ehhez a cikkhez.

A hozzászóláshoz be kell jelentkeznie.


Extra tartalom:

 
ROVAT TOVÁBBI CIKKEI

Beszélgetés Bálint Géza főorvossal

Beszélgetés, Dr. Bálint Géza főorvossal az ORFI volt főigazgatójával, a magyar reumatológia egyik legismertebb kiváló orvosával, a humanista orvoslásról 80. születésnapja és Huszár Tibor „Beszélgetőkönyv Bálint Géza professzorral” című könyv megjelenése kapcsán.

Tovább


Részletek az MRE Gyermekreumatológiai szekció 2015. évi elnökségi Beszámolójából

Fontos esemény volt számunkra -2015. október 16- a Gyermekreumatológiai Szekció Tudományos Ülése. Az MRE Gyermekreumatológiai szekciójának Alapszabályzata alapján ezen a napon új vezetőséget választottunk, majd a későbbiekben megválasztottuk az elnököt és a titkárt.

Tovább


Kedves Kollégák!

Szeretettel köszöntelek Benneteket az Új esztendőben és kívánok Mindenkinek nagyon jó egészséget, boldog évet! Úgy gondolom sikeres év áll mögöttünk, 2015 gazdag volt eseményekben, sikerült több alkalommal találkoznunk, tennünk a magyar gyermekreumatológiai fejlődéséért.

Tovább


Beszélgetőkönyv Bálint Géza professzorral

A Corvina Kiadó gondozásában megjelent Huszár Tibor Beszélgetőkönyv Bálint Géza professzorral című kötete.

Tovább


A biológiai terápiák immunogenitásának klinikai jelentősége a tumornekrózis-faktor-alfa-gátlók kapcsán