hirdetés

TARTALOM

 VISSZA

 


A Janus-kináz-gátlás alapjai – mi történik a sejten belül? - A Figyelő 2017;1


A Janus-kináz-gátlás alapjai – mi történik a sejten belül? - A Figyelő 2017;1
Polgár Anna
| |
 

A reumatológia és az immunológia a XX. század má­sodik felében ugrásszerű fejlődésnek indult, és a fejlődés a XXI. században is folytatódik, mivel egyre bővülnek ismereteink a reumatológiai gyulladásos megbetegedések hátterében zajló immunológiai folyamatokkal és a sejten belüli jelátviteli útvonalakkal kapcsolatban. Ennek eredményeként változott a korábbi nómenklatúra is: a korábbi szintetikus betegségmódosító szerek (szintetikus DMARD-ok) mellett először megjelentek a fehérjetermészetű biologikumok (bDMARD), amelyek forradalmasították a gyulladásos reumatológiai betegségek kezelését, majd a XXI. század elejére ez a felosztás is módosult, egyrészt megjelentek a biohasonló készítmények, illetve az első szintetikus célzott terápiás készítmény, ezért az EULAR 2013-as ajánlásában új elnevezésrendszert vezetett be (1). Eszerint a szintetikus szerek (sDMARD) csoportján belül a konvencionális DMARD-okat ezután konvencionális, szintetikus DMARD-oknak (csDMARD), míg a célzott (targeted) terápiára alkalmas DMARD-okat célzott, szintetikus DMARD-oknak (tsDMARD) nevezzük. Ezen utóbbi csoportba olyan új hatásmechanizmusú szerek kerülnek, amelyek a citokinek sejten belüli jelátvitelét gátolják. A jelen közlemény a citokinek sejten belüli jelátvitelét, azon belül a Janus-kinázok (JAK) szerepét és a JAK-gátlás elméleti lehetőségeit ismerteti.


A Janus-kinázok szerepe a citokinek jelátvitelében és a rheumatoid arthritis patogenezisében

A rheumatoid arthritis (RA) patomechanizmusának ismert résztvevői az aktivált T-sejtek által stimulált B-sejtek és a monocyta-macrophag rendszer sejtjei, amelyek jelentős mennyiségű gyulladásos citokint termelnek. A citokinek hatásukat a különböző sejteken megjelenő receptorok közvetítésével fejtik ki. Mivel e receptorok affinitása igen nagy (Ka=1010–1012 M–1), a citokinek már pikomoláris koncentrációban is hatásosak. Így a nyugvó sejteken kimutatható, sokszor csupán néhány száz receptormolekula is elegendő az intracelluláris jelsorozat megindításához és a biológiai hatás létrejöttéhez. A citokinek a célsejt membránreceptorához kapcsolódva aktiválják a receptort, ami ezután aktiválja a receptorhoz társult – egyes esetekben receptorkötött, más esetekben a citoszolból az aktivált receptorhoz kapcsolódó – foszforiláz enzimeket. Ezek újabb fehérjéket foszforilálnak, amelyek aktivált formában, legtöbbször dimerizálódva képessé válnak a sejtmagba jutni, ahol indukálják az adott citokinnek megfelelő DNS-szakaszon a megfelelő fehérje termelését.

A jelátviteli mechanizmusok és a különböző jelátvivő molekulák részvétele az adott receptor szerkezetétől, intracelluláris részének aminosav-motívumaitól függ. A citokinreceptorok egy része, például az SCF (tem ell actor) receptora, a c-kit vagy a TGF-beta- R (ransforming rowth actor-beta eceptor) proteinkinázként (PK), a kemokinek receptorai G-fehérjékhez kapcsoltan, míg a legtöbb citokinreceptor a JAK-STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) jelátviteli úton fejti ki hatását.



A citokinreceptorok szerkezeti sajátságaik alapján kü­lönböző családokba sorolhatók (1. ábra). Az egyes re­ceptorcsaládokra jellemző, hogy milyen foszforilázokat használnak. Az RA és számos gyulladásos mozgásszervi betegség kialakulásában és fenntartásában legfontosabb citokinek hatásai az I/II. típusú receptorokon keresztül érvényesülnek, míg a TNF-alfa, IL-1, IL-17, TGF-beta és a kemokinek más receptorokon hatnak.

Az I/II. típusú citokinreceptor-JAK-STAT útvonalon keresztül ható citokinek a vérképzésben, a lymphoid és myeloid sejtek fejlődésében és számos, gyulladásban aktív szerepet játszó fehérje termelésében játszanak fontos szerepet, illetve az autoimmun gyulladás (például RA) fontos mediátorai. A JAK jellegzetessége, hogy a kinázdomén mellett tartalmaz egy pszeudokináz-domént is – éppen ezért nevezték el a kétarcú Janus római isten nyomán Janus-kináznak. Az ebbe a csoportba tartozó, szerteágazó hatású citokineket az 1. táblázat foglalja össze (2).

Az I/II. típusú citokinek jelátvitelét az IL-6 példáján keresztül a 2. ábra szemlélteti. A citokin (IL-6) a receptor extracelluláris citokinkötő doménjéhez (-lánc) kapcsolódik, ez a receptor -láncának (IL-6R esetében ez a gp-130 molekula) dimerizálódását eredményezi. A -lánc intracelluláris doménjéhez Janus-kinázok kapcsolódnak. Négyféle JAK ismert (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 (tirozinkináz-2), amelyek foszfotranszferáz enzimek, önmaguk és más molekulák foszforilációjára képesek. A következő lépés tehát a JAK-ok által elvégzett auto- és transzfoszforiláció. A foszforiláció során aktivált JAK-molekulák újabb jelátvivő molekulákat, a STAT-okat aktiválják, újabb foszforilációval. dimerizálódnak, így képesek a sejtmagba jutni, és ott az IL-6 reszponzív géneket (például junB gén) aktiválni, ami a citokinre és a sejtre jellemző fehérjék termelődéséhez vezet (például fibrinogén). A citoplazmában az egyes jelpályák között párbeszéd jöhet létre.



Tovább árnyalja a képet, hogy nemcsak a JAK, de a STAT molekulákból is többféle létezik: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6. Az adott citokinek jelátvitelükhöz a fent felsorolt széles repertoárból csak bizonyos JAK-, illetve STAT-molekulákat használnak, amelyek az adott citokinre jellemzők (2. táblázat). A példaként említett IL-6 háromféle Janus-kináz (JAK1, JAK2, TYK2) és kétféle STAT (STAT1 és STAT3) segítségével hat a célsejten. A citokin-JAK-STAT kapcsolat tehát egyfelől pontosan meghatározott, ugyanakkor jellemző a „funkcionális promiszkuitás”, ami szerint az adott citokin többféle másodlagos jelátvivőt is használhat. És fordítva: a négyféle JAK- és a hétféle STAT-molekula természetesen többféle citokin jelét is közvetíti.




A JAK-gátlás lehetőségei, a jakinibek

Láttuk, hogy az I/II. típusú citokinek fontos szerepet játszanak a gyulladás több lépcsőjében, gátlásuk segíthet a gyulladás megfékezésében. Ennek egyik eszköze lehet a JAK-gátlás. A JAK-gátlók (jakinibek) a JAK enzimek foszforilációs aktivitását gátolják, mivel a foszforilációhoz használt ATP-kötődési helyükhöz kapcsolódva kompetitív módon megakadályozzák az ATP-kötést. Az első generácós jakinibek (tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, oclacitinib) többféle JAK-ot gátolnak (JAK1, JAK2, JAK3), különböző erősséggel. A TYK2-re nem hatnak.

A legtöbb tapasztalat a tofacitinibbel kapcsolatban áll rendelkezésre. Elsősorban JAK1- és JAK3-gátló, de kismértékben gátolja a JAK2 működését is. Jelenleg reumatológiai indikációban az egyetlen elérhető jakinib a világ számos országában, köztük az Egyesült Államokban is (3–16). A baricitinib JAK1- és JAK2-inhibitor (17, 18). A ruxolitinib a myeloproliferativ kórképek kezelésében használatos JAK1- és JAK2-inhibitor (19, 20).



Összefoglalás

A sejten belüli jelátadás folyamata összetett, a sejten kívüli környezetből érkező jeleket (antigének, patogének, citokinek, kemokinek, hormonok stb.) a sejtek jelfogói, a receptorok ismerik fel és kötik meg, majd az azokról szóló információt a sejtmag felé továbbítják. Ezen bonyolult rendszerben számos molekula vesz részt. A jelátviteli mechanizmusok és a különböző jelátvivő molekulák részvétele az adott receptor szerkezetétől, intracelluláris részének bizonyos aminosav-motívumaitól függ. A legtöbb citokinreceptor a JAK-STAT jelátviteli úton fejti ki hatását. A JAK-STAT jelátviteli rendszer szereplőinek funk­cio­nális promiszkuitása miatt nehéz megtalálni a megfelelő terápiás célpontot, amelynek gátlása a várt hatást eredményezi, jelentős mellékhatások nélkül, a JAK-gátlás azonban megfelelőnek tűnik. A JAK-gátlók – célzott szintetikus DMARD-kezelés néven – már be is kerültek az EULAR rheumatoid arthritis kezelésével kapcsolatos, 2013-as ajánlásába (1).

Polgár Anna
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest


Irodalom

1. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, Aletaha D, Landewé R. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2014 Jan;73(1):3-5.
2. Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O’Shea JJ.Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol 2016 Jan;12(1):25-36.
3. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012 Aug 9;367(6):495-507.
Lee EB, Fleischmann R, Hall S. Radiographic, clinical and functional comparison of tofacitinib monotherapy versus methotrexate in methotrexate -naive patients with rheumatoid arthritis [abstract]. Arthritis Rheum 2012; 64 (Suppl 10), S1049. 5. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised Phase 3 trial. Lancet 2013 Feb 9;381(9865):451-60.
6. van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum 2013 Mar;65(3):559-70.
7. Lee EB, Fleischmann R, Hall S, et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2014 Jun 19;370(25):2377-86.
8. P.G. Conaghan PG, Østergaard M, Bowes MA, et al. SAT0222 Effects of Tofacitinib on MRI Endpoints in Methotrexate-Naive Early Rheumatoid Arthritis: A Phase 2 MRI Study with Semi-Quantitative and Quantitative Endpoints. Ann Rheum Dis 2015;74:738.
9. van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2012 Aug 9;367(6):508-19.
10. Bachelez H, van de Kerkhof PC, Strohal R, et al. Tofacitinib versus etanercept or placebo in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a phase 3 randomised non--inferiority trial. Lancet 2015 Aug 8;386(9993):552-61.
11. Vuitton L, Koch S, Peyrin-Biroulet L. Janus kinase inhibition with tofacitinib: changing the face of inflammatory bowel disease treatment. Curr Drug Targets 2013 Nov;14(12):1385-91.
12. Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N Engl J Med 2012 Aug 16;367(7):616-24.
13. Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, et al. A Phase 2 study of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in patients with Crohn’s Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2014 Sep;12(9):1485-93 e2.
14. Myrvang H. Transplantation: Tofacitinib safe and effective in renal transplant recipients. Nat Rev Nephrol 2012 Jun 26;8(8):432.
15. Vincenti F, Silva HT, Busque S, et al. Evaluation of the effect of tofacitinib exposure on outcomes in kidney transplant patients. Am J Transplant 2015 Jun;15(6):1644-53.
16. Liew SH, Nichols KK, Klamerus KJ, et al. Tofacitinib (CP-690,550), a Janus kinase inhibitor for dry eye disease: results from a Phase 1/2 trial. Ophthalmology 2012 Jul;119(7):1328-35.
17. Keystone EC, Taylor PC, Drescher E, et al. Safety and efficacy of baricitinib at 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2015 Feb;74(2):333-40.
18. Smolen JS, Kremer J, Gaich C, et al. SAT0349 Patient-Reported Outcomes from a Phase 3 Study of Baricitinib in Patients with Rheumatoid Arthritis (RA) and an Inadequate Response to Tumor Necrosis Factor Inhibitors. Ann Rheum Dis 2015;74:785-6.
19. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK–STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med 2015;66:311-28.
20. Hornung T, Janzen V, Heidgen FJ, et al. Remission of recalcitrant dermatomyositis treated with ruxolitinib. N Engl J Med 2014 Dec 25;371(26):2537-8.





Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft.
1123 Budapest, Alkotás u 53. MOM Park, A épület /Tel: 4883700/
www.pfizer.hu


Kulcsszavak

kináz, Janus-kináz-gátlás, citokin, jelátvitel, RA, rheumatoid arthritis, JAK-STAT

Kapcsolódó anyagok

Sportolói szívszűrés a városmajori klinikán

Twitter használata a gyógyszerészi oktatásban

Dénes Tamás: El kell döntenünk, mennyire fontos a magyar társadalomnak az egészségügy

Hozzászólások:

Nincs hozzászólás ehhez a cikkhez.

A hozzászóláshoz be kell jelentkeznie.


Extra tartalom:

 
ROVAT TOVÁBBI CIKKEI

Tisztelt Kollégák! - A Figyelő 2017;1

A biológiai terápiák mellett a célzott szintetikus DMARD-ok (tsDMARD) új terápiás lehetőséget jelentenek RA-ban. Polgár Anna osztályvezető főorvos asszony közleményében a tsDMARD-csoportba tartozó JAK-gátlók hatásmechanizmusát ismerteti.

Tovább


A biohasonlók térhódítása - A Figyelő 2017;1

A biológiai terápia első célzott hatásmódú készítményeinek szabadalmi védettsége lejárt. Így számos kisebb méretű proteinkészítmény után a bonyolult szerkezetű makromolekulák másolatainak kifejlesztése, gyártása és forgalmazása is lehetővé vált. Kifejlesztésük alapja a visszafejtés (reverse engineering).

Tovább


Reumatológiai gyulladásos megbetegedések és családtervezés – a reumatológus szemével - A Figyelő 2017;1

Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy az RA-s nőknek kevesebb gyermekük születik, illetve gyakoribb köztük a gyermektelenség, különösen, ha fiatal életkorban (30 éves kor előtt) diagnosztizálják betegségüket, illetve ha a diagnózis felállításakor még nincs gyermekük.

Tovább


Reumatológiai gyulladásos megbetegedések és családtervezés – a szülész szemével: csökken a fertilitás - A Figyelő 2017;1

A gyulladásos reumatológiai betegségek többnyire nőkben fordulnak elő, és gyakran a családtervezés időszakában. Míg a rheumatoid arthritis (RA), a juvenilis idiopathiás arthritis és a spondyloarthritis ízületi gyulladással és kevés szervi manifesztációval, addig a kevert, differenciálatlan kötőszöveti betegségek, a szisztémás lupus erythematosus (SLE), az antifoszfolipid szindróma (APS), a szisztémás sclerosis, a Sjögren-szindróma, a gyulladásos myopathiák és a vasculitisek különféle autoantitestek megjelenésével és különböző szervi érintettséggel járnak.

Tovább