hirdetés

TARTALOM

 VISSZA

 


A glükokortikoid-receptorok jelentősége lupusos betegek glükokortikoidra adott terápiás válaszának meghatározásában - A Figyelő 2015;1


A glükokortikoid-receptorok jelentősége lupusos betegek glükokortikoidra adott terápiás válaszának meghatározásában - A Figyelő 2015;1
Bazsó Anna
| |
 

A szisztémás lupus erythematosus (SLE) kezelése a mai napig kihívást jelenthet mind a kezelőorvos, mind a beteg számára, a „treat-to-target”, azaz a célterápia, természetesen a remisszió elérése mellékhatások nélkül. A komplett remisszió klinikai és szerológiai tünetmentes állapotot, stabilitást jelent, amely során a beteg terápiamentes állapotban van. SLE esetében a remisszió fogalma azt is jelenti, hogy a klinikai tünetek és laboratóriumi eltérések hiányát kortikoszteroid adása nélkül sikerül fenntartani. Ebből következik, hogy azok a betegek, akik ugyan tünetmentesek, de szteroidot szednek, nincsenek remisszióban. Alacsony dózisú szteroid szedése esetén is legfeljebb parciális remisszióról beszélhetünk (1). A rheumatoid arthritishez hasonlóan a korai – egy éven belüli – remisszió kell, hogy az elsődleges célunk legyen. Ennek során várható, hogy a későbbiekben meg tudjuk előzni a fellángolásokat, szervi károsodásokat. Számos prospektív vizsgálat bizonyítja azonban, hogy a korai remisszió eléréséhez az időben elkezdett kortikoszteroid-terápia jelentős mértékben hozzájárul, sok esetben az egyetlen lehetőség (2). A kortikoszteroidok tehát, mint elsőként választandó immunszuppresszív szerek, lényeges szerepet töltenek be az SLE kezelésében, számos kutatás történt és jelenleg is folyik abban az irányban, hogy vajon mi határozza meg a szteroidra adott választ, és mi lenne a legmegfelelőbb időpont, dózis a terápia megválasztásában ahhoz, hogy komplett remissziót érjünk el a lehető legkisebb mellékhatásokkal.

A glükokortikoid-receptorok

A kortikoszteroidok hatásmechanizmusának kulcsfontosságú szereplői a hatásuk kifejtésében, közvetítésében elengedhetetlen glükokortikoid-receptorok. A glükok ortikoidreceptorok (GR) a nukleáris receptorok szuper-immunszuppresszív és antiinfl ammatorikus hatással rendelkeznek. A humán GR-nek öt izoformája ismert: azonban két izoformáról vannak részletesebb ismereteink, a GRα, amely predomináns izoforma, képes a kortikoszteroidhoz kötődni, ezáltal a transzaktivációt, illetve különböző, szte roiddependens génszakaszokat modulálni. A GRβ, a GRα C-terminális részének variánsa, ugyanakkor nem rendelkezik ezzel a tulajdonsággal, az α-hoz kötődik és gátolja annak működését. A glükokortikoid-receptorok ligand nélküli állapotban a citoplazmában helyezkednek el inaktív formában, ugyanakkor számos regulátorproteinnel alkotnak komplexet, úgy mint a hősokkprotein-90 KD, 70 KD, p59 immunofillin és a p23 foszfoprotein (3, 4). Eddig leginkább az tisztázott és bizonyított, miszerint a glükokortikoid hormonok elsősorban a plazmamembránon átjutva közvetlenül a specifikus, nagy affinitású GR-hez kötődnek a citoplazmában. A GR csak a ligandjával, a glükok ortikoiddal együtt képes DNS-hez kötődni a sejtmagban, bizonyos speciális szekvenciákon keresztül, amelyeket glükokortikoid válasz elemeknek (GRE) nevezünk. Ezek a szekvenciák tehát kiemelkedő jelentőségűek a GR-mediált transzaktivációban és transzrepresszióban, vagy-is a génszabályozásokban (4, 5).

A kortikoszteroidok hatásmechanizmusa SLE-ben

Jól ismert, hogy az endogén glükokortikoidoknak az
SLE patogenezisében, az exogén glükokortikoidoknak az SLE patomechanizmusában van lényeges szerepe. Az adrenalis cortex által termelt glükokortikoidoknak antiinflammatorikus hatásuk van, ezáltal képesek gátolni a gyulladásos folyamatokat (6, 7). A kortizon a legfontosabb glükokortikoidok közé tartozik, nemcsak antiinflammatorikus hatással rendelkezik, de képes modulálni számos cardiovascularis, metabolikus és immunológiai funkciót, valamint a homeosztázisban betöltött szerepe is elsőrendű (8). Az endogén glükokortikoidrendszer tehát elsősorban a vér kortizolszintjétől függ, amelyet a hypothalamohypophysealis (HPA-) rendszer szabályoz. Ennek, a központi idegrendszer, azaz centrális szabályozórendszer általi résznek ellentmondásos szerepet tulajdonítanak. Egyes vizsgálatok alapján az adrenokortikotrop hormon és a kortizolszint SLE-ben az egészséges emberekhez hasonlóan normáltartományban volt, ugyanakkor bizonyított, hogy mind az adaptív, mind a veleszületett immunitás képes befolyásolni a HPA-tengelyt a különböző gyulladásos citokinek által (8, 9). Létezik egy kevésbé ismert, szövetspecifikus glükokortikoid-rendszer, ezt a környezet különböző elemei, faktorai parakrin és autokrin módon képesek befolyásolni. A glükokortikoidok mint antiinfl ammatorikus molekulák segítenek az antigénfelismerésben, antitesttermelésben, lymphocytaaktivációban. Azonban a celluláris és a szövetspecifikus glükokortikoidok is az intracelluláris GR-hez kapcsolódnak, és azon keresztül fejtik ki hatásukat (10, 11).

A glükokortikoid-receptorok szerepe az SLE aktivitásában

Az SLE aktivitásának mérésére több lehetőségünk van, mint például az érintett szerv, szervek működését jellemző paraméterek, laboratóriumi tünetek, biokémiai, immunbiológiai markerek (például a DNS-titer, C3 és C4 komplementfaktor-szint), de a sokszervi érintettség miatt általában komplex aktivitási indexeket alkalmazunk. Azonban még a komplex mérőrendszerek egyikét sem lehet kiragadni vagy azzal egyedülállóan jellemezni a betegség aktuális állapotát, remisszióját és a terápiára adott választ. A SELENA-SLEDAI, BILAG és a beteg által vizuális analóg skálán megadott állapotot jellemző érték együttesen alkalmasak a betegség aktivitásának megítélésére. Ebben úgy kell javulnia az egyik paraméternek, hogy a másik kettő közben nem romlik. Ezeket egyesíti az SLE terápiás válasz index (SRI). Hiába számos tradicionális és aktuális, korszerű immunszuppresszív szer, a mai napig a glükokortikoidok maradtak a kezelés elsőként választandó készítményei SLE-ben (12). Ugyanakkor az is tény, hogy hiába egyértelmű és igazolt a kortikoszteroidok biológiai hatásmechanizmusa, antiinflammatorikus hatása, a terápiás válasz klinikailag jelentősen eltérhet az SLE-s betegek esetében. Holle és munkatársai vizsgálataikban hangsúlyozzák, hogy még mindig messzemenően a legnagyobb eredmény a szteroidok és az egyéb immunszuppresszív szerek kombinációitól várható (13). Mivel a glükokortikoidok hatása a GR-en keresztül jön létre, a szteroidra adott terápiás válasz meghatározásában a GR-számnak és -izotípusnak, az izotípusok arányának meghatározó szerepe van a szteroidérzékenység vagy -rezisztencia meghatározásában. Everdingen és munkatársai, valamint Gladman és munkatársai ugyanakkor nem mutattak ki összefüggést a GR koncentrációja és az SLE-s aktivitás között. A másik oldalon azonban Tanaka és munkatársai negatív korrelációt igazoltak a GRα expressziója és az SLE-s aktivitás között, valamint pozitív kapcsolatot bizonyítottak a szteroidérzékenység és a GR koncentrációja között (14–16). Természetesen a kortikoszteroidra adott válasz meghatározásában még számos faktornak is szerepe lehet. Ezek közé sorolható a kortizol szérumszintje (ezt exogén, terápiás céllal beadott készítmény esetén a beadás – orális vagy parenteralis – módja, biohasznosulása, dózisa is befolyásolja), a kortizolkötő fehérje (CBG) szintje, a sejten belüli kortizon-kortizol átalakulást szabályozó 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz enzim (HSD11B) mennyisége, aktivitása és izotípusa. Úgy érezzük az elérhető irodalmi adatok áttekintését követően, hogy ez a komplex rendszer még messze nincs feltérképezve az SLE vonatkozásában, holott mind a HPA-tengely működésének, mind a szövetspecifi kus rendszernek meghatározó szerepe lehet részben az endogén kortikoszteroid sorsának meghatározásában és ezáltal a betegség patogenezisében, másrészről az exogén úton, terápiás céllal adott glükokortikoidokra adott érzékenység/rezisztencia meghatározásában. Mivel a szteroidkezelés ismert mellékhatásokkal jár, előnyös volna, ha a GR-receptorok számának, izotípusának vizsgálatával előre differenciálni lehetne a kezelésre várhatóan jól és rosszul reagálók csoportja között.

Összefoglalás

Legfőbb célunk, hogy az egyik legsokarcúbb betegséget, a szisztémás lupus erythematosust, amely számos szervi manifesztációval járhat és nem kevés esetben súlyos tünetekkel indulhat, a lehető legkorábban és a leghatékonyabban kezeljük kedvező mellékhatásprofi l mellett. Tapasztalatok alapján korai, agresszív kezeléssel tartós remissziót sikerülhet elérni, szervi károsodások nélkül. A korai diagnózis mellett elengedhetetlen a korán megkezdett, elsősorban kortikoszteroidra alapuló induktív, immunszuppresszív kezelés. A glükokortikoid-terápia még mindig a legelső választandó eszköz számunkra az SLE remisszióját indukáló kezelésben. Részletes ismereteink ellenére is azonban az SLE-s betegek bizonyos hányada nem reagál megfelelően a szteroidkezelésre. Feltételezéseink alapján ez a diszkrepancia az egyéni glükokortikoid-érzékenységben keresendő, melynek egyik fontos elemét a glükokortikoid-receptorok jelentik. A későbbiekben ennek ismerete talán még precízebb és korszerűbb kezelési lehetőséget ad számunkra egyénre szabott terápiás eszközként.

Dr. Bazsó Anna

Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Klinikai Immunológiai,
Felnőtt és Gyermek Reumatológiai Osztály, Budapest

Irodalom

1. Doria A, Gatto M, Zen M, et al. Optimizing outcome in SLE: treating-to-target and defi nition of treatment goals. Autoimmunity Reviews 2014;13:770-7.
2. Schoels M, Knevel R, Aletaha D, et al. Evidence for treating rheumatoid arthritis to target: results of systemic literature search. Ann Rheum Dis 2010;69:638-43.
3. Davies TH, Ning YM, Sánchez ER. Diff erential control of glucocorticoid receptor hormone-binding function by tetratricopeptide repeat (TPR) proteins and the immunosuppressive ligand FK506. Biochemistry 2005;44(6):2030-8.
4. Schoneveld OJ, Gaemers IC, Lamers WH. Mechanisms of glucocorticoid signalling. Biochim Biophys Acta 2004;1680(2):114-28.
5. Tian S, Poukka H, Palvimo JJ, et al. Small ubiquitin-related modifi er-1 (SUMO-1) modifi cation of the glucocorticoid receptor. Biochem J 2002;367(Pt 3):907-11.
6. Cutolo M, Capellino S, Sulli A, et al. Estrogens and autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci. 2006;1089:538-47.
7. Czock D, Keller F, Rasche FM, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet 2005;44(1):61-98.
8. Besedovsky HO, del Rey A. T e cytokine-HPA axis feed-back circuit. Z Rheumatol 2000;(59):26-30. 9. Hardy RS, Raza K, Cooper MS. Endogenous glucocorticoids in infl ammation: contributions of systemic and local responses. Swiss Med Wkly 2012;142:w13650.
10. Schaaf MJ, Cidlowski JA. Molecular mechanisms of glucocorticoid action and resistance. J Steroid Biochem Mol Biol 2002;83(1-5):37-48.
11. Tomlinson JW, Walker EA, Bujalska IJ, et al. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1: a tissue-specific regulator of glucocorticoidresponse. Endocr Rev 2004;25(5):831-66.
12. Ibañez D, Urowitz MB, Gladman DD. Summarizing disease features over time: I. Adjusted mean SLEDAI derivation and application to an index of disease activity in lupus. J Rheumatol 2003;30(9):1977-82.
13. Holle JU, Gross WL. Treatment of ANCA-associated vasculitides (AAV). Autoimmun Rev 2013;12(4):438-6.
14. van Everdingen AA, Huisman AM, Wenting MJ, et al. Down regulation of glucocorticoid receptors in early-diagnosed rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(4):463-8.
15. Gladman DD, Urowitz MB, Doris F, et al. Glucocorticoid receptors in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1991;18:681-4.
16. Tanaka H, Akama H, Ichikawa Y, et al. Glucocorticoid receptor in patients with lupus nephritis: relationship between receptor levels in mononuclear leukocytes and eff ect of glucocorticoid therapy. J Rheumatol 1992;19(6):878-83.


Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft.
1123 Budapest, Alkotás u 53. MOM Park, A épület /Tel: 4883700/
www.pfizer.hu


Kulcsszavak

szisztémás lupus erythematosus, SLE, glükokortikoid-receptorok

Kapcsolódó anyagok

Tisztelt Kollégák! - A Figyelő 2017;1

Reumatológiai gyulladásos betegségek és cardiovascularis rizikó a reumatológus szemszögéből - A Figyelő 2016;1

A glükokortikoid-receptorok jelentősége lupusos betegek glükokortikoidra adott terápiás válaszának meghatározásában - A Figyelő 2015;1

Dekonstruált ritmika

Klinikai és kísérletes megfigyelések szisztémás lupus erythematosusban. Kiss Emese megállapításai.

Hozzászólások:

Nincs hozzászólás ehhez a cikkhez.

A hozzászóláshoz be kell jelentkeznie.


Extra tartalom:

 
ROVAT TOVÁBBI CIKKEI

Tisztelt Kollégák! - A Figyelő 2017;1

A biológiai terápiák mellett a célzott szintetikus DMARD-ok (tsDMARD) új terápiás lehetőséget jelentenek RA-ban. Polgár Anna osztályvezető főorvos asszony közleményében a tsDMARD-csoportba tartozó JAK-gátlók hatásmechanizmusát ismerteti.

Tovább


A Janus-kináz-gátlás alapjai – mi történik a sejten belül? - A Figyelő 2017;1

A rheumatoid arthritis (RA) patomechanizmusának ismert résztvevői az aktivált T-sejtek által stimulált B-sejtek és a monocyta-macrophag rendszer sejtjei, amelyek jelentős mennyiségű gyulladásos citokint termelnek. A citokinek hatásukat a különböző sejteken megjelenő receptorok közvetítésével fejtik ki.

Tovább


A biohasonlók térhódítása - A Figyelő 2017;1

A biológiai terápia első célzott hatásmódú készítményeinek szabadalmi védettsége lejárt. Így számos kisebb méretű proteinkészítmény után a bonyolult szerkezetű makromolekulák másolatainak kifejlesztése, gyártása és forgalmazása is lehetővé vált. Kifejlesztésük alapja a visszafejtés (reverse engineering).

Tovább


Reumatológiai gyulladásos megbetegedések és családtervezés – a reumatológus szemével - A Figyelő 2017;1

Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy az RA-s nőknek kevesebb gyermekük születik, illetve gyakoribb köztük a gyermektelenség, különösen, ha fiatal életkorban (30 éves kor előtt) diagnosztizálják betegségüket, illetve ha a diagnózis felállításakor még nincs gyermekük.

Tovább